Datasets:

wissamantoun
/

NanoSciFactArabic

_id stringlengths 4 9	text stringlengths 194 47.5k
10010651	الباقون على قيد الحياة من السرطان غالبًا ما يكونون متحمسين للبحث عن معلومات حول خيارات الطعام، النشاط البدني، والمكملات الغذائية لتحسين نتائج العلاج، جودة الحياة، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام. لتعالج هذه المخاوف، جمع جمعية السرطان الأمريكية (ACS) مجموعة من الخبراء في التغذية، النشاط البدني، وبقاء المرضى على قيد الحياة من السرطان لتقييم الأدلة العلمية وأفضل الممارسات السريرية المتعلقة بالغذاء المثالي والنشاط البدني بعد تشخيص السرطان. يوضح هذا التقرير نتائجهم ويهدف إلى تقديم أفضل المعلومات الممكنة للمقدمين الرعاية الصحية لمساعدة الناجين من السرطان وأسرهم في اتخاذ خيارات مستنيرة تتعلق بالغذاء والنشاط البدني. يناقش التقرير إرشادات التغذية والنشاط البدني خلال مراحل علاج السرطان، مع تسليط الضوء بشكل موجز على القضايا المهمة أثناء علاج السرطان وللمرضى الذين يعانون من سرطان متقدم، ولكنه يركز بشكل كبير على احتياجات فئة الأفراد الذين خلاوا من المرض أو الذين يعانون من مرض مستقر بعد تعافيهم من العلاج. كما يناقش التقرير بعض القضايا الغذائية والنشاط البدني مثل الوزن، خيارات الطعام، سلامة الطعام، والمكملات الغذائية؛ القضايا المتعلقة بمواقع السرطان المحددة؛ والأسئلة الشائعة حول النظام الغذائي، النشاط البدني، وبقاء المرضى على قيد الحياة من السرطان.
10012166	مع تقدم العمر، تنخفض قدرة الجسم على الحفاظ على استقرار البروتينات الوظيفي. البروتينات التالفة والمطوية بشكل خاطئ تتراكم، مما يؤثر على وظيفة الخلايا واستقرار الأنسجة. تراكم البروتينات التالفة يساهم في العديد من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة مثل مرض آلزهايمر، باركنسون، أو مرض هنتنغتون. تتم تحلل البروتينات التالفة بواسطة نظام اليوبيكويتين-بروتازوم أو آلية التخلص الذاتي-الليزوسوم، وهي مكونات رئيسية لشبكة استقرار البروتينات. تعديل نشاط البروتيازوم أو القدرة التخلصية الذاتية-الليزوسومية يمدد العمر ويحمى الكائن الحي من أعراض اضطرابات استقرار البروتينات، مما يشير إلى أن آليات إزالة البروتينات مرتبطة مباشرة بالشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر.
10015292	الأنسجة ذات القدرة العالية على التجدد مثل الدم يجب أن تمتلك استجابات فعالة للتلف في الحمض النووي (DDR) التي توازن بين التجدد طويل الأجل وحماية من تطور الأورام الدموية. الخلايا الجذعية الدموية (HSCs) تدعم إنتاج الدم مدى الحياة، ولكن استجابتها للتلف في الحمض النووي لا تزال غير مستكشفة بشكل كبير. نبلغ عن أن الخلايا الجذعية الدموية البشرية تظهر تأخير في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوج، بقاء نقاط gammaH2AX، وزيادة في موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 و ASPP1 بعد الإشعاع الغاما مقارنة بالسلائف. إلغاء تنشيط p53 أو زيادة تعبير Bcl-2 خفضت موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإشعاع وحافظت على وظيفة الخلايا الجذعية الدموية في إعادة التوطين في الجسم الحي. على الرغم من الحماية المماثلة من موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإشعاع، أظهرت فقط الخلايا الجذعية الدموية التي تزيد من تعبير Bcl-2 قدرة أكبر على التجدد الذاتي، مما يؤكد أن p53 سليم يعزز التجدد الذاتي بشكل مستقل عن موت الخلايا المبرمج. تقليل قدرة الخلايا الجذعية الدموية التي تم إلغاء تنشيط p53 على التجدد الذاتي كان مرتبطًا بزيادة نقاط gammaH2AX التلقائية في زراعات الخلايا الجذعية الدموية الثانوية. بياناتنا تكشف عن أدوار فيزيولوجية مميزة لـ p53 التي تضمن معًا وظيفة الخلايا الجذعية الدموية المثلى: تنظيم موت الخلايا المبرمج ومنع تراكم نقاط gammaH2AX أثناء تجدد الخلايا الجذعية الدموية.
10017612	تم إجراء تقييم سلوكي شامل للفئران التي لا تحتوي على جين النيوبيبتيد Y (NPY)، بما في ذلك استجابة الصيام لمدة 24 و48 ساعة والتحدي باستخدام مضادات مستقبلات جزيئية صغيرة مشاركة في التوسط في تأثيرات NPY على التغذية (أي Y1 وY5). بالإضافة إلى ذلك، تم اختبار الفئران الطبيعية (WT) والفئران التي تم حذف جين NPY (KO) في مراقبات الحركة، مختبر الميزاب المرفوع، تجنب التثبيط، الاستجابة المفاجئة الصوتية، تثبيط النبضة السابقة، واختبارات لوحة السخونة. واحدة من النتائج الرئيسية كانت أن الفئران التي تم حذف جين NPY لديها انخفاض استهلاك الطعام مقارنة بالفئران الطبيعية استجابة للصيام. كما أن البيانات من النماذج السلوكية تشير إلى أن الفئران التي تم حذف جين NPY قد تكون لديها مظهر قلقي، وتظهر انخفاض الحساسية للألم في اختبار لوحة السخونة. تقدم البيانات من هذه الدراسات أدلة إضافية على دور NPY في توازن الطاقة، القلق، وربما حساسية للألم.
10024681	تعديل تنظيم تعبير الميكرو آر إن إيه (miRNA) قد يلعب دورًا حاسمًا في تكوين الأورام. في هذا البحث، نوضح في سرطان البروستاتا أن تعبير miRNA-205 (miR-205) يتم قمعه بشكل شائع، وأن موقع MIR-205 يكون متحمسًا. LOC642587، وهو الجين المضيف لـ MIR-205 الذي لا يعرف وظيفته، يتم تعطيله أيضًا بشكل متوافق. نوضح أن miR-205 يستهدف الوسيط 1 (MED1، المعروف أيضًا باسم TRAP220 و PPARBP) للتسكيت النسخي في خلايا البروستاتا الطبيعية، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات mRNA لـ MED1، وزيادة البروتين الكلي والنشط لـ phospho-MED1. زيادة تعبير miR-205 في خلايا سرطان البروستاتا تؤثر سلبًا على حيوية الخلايا، مما يتوافق مع وظيفة مثبطة للأورام. وجدنا أن تحمس موقع MIR-205 كان مرتبطًا بشكل قوي بانخفاض تعبير miR-205 وزيادة تعبير MED1 في عينات الأورام الأولية (n=14)، مقارنة بالبروستاتا الطبيعية المقابلة (n=7). كما أظهرت مجموعة مرضى أكبر (الأورام n=149، البروستاتا الطبيعية المقابلة n=30) تحمسًا كبيرًا في ميثيلة DNA لـ MIR-205 في الأورام مقارنة بالبروستاتا الطبيعية، وتحميس MIR-205 مرتبط بشكل كبير مع تكرار المرض الكيميائي (نسبة الخطر=2.005، فاصل الثقة 95% (1.109، 3.625)، P=0.02)، في المرضى الذين يعانون من مستويات منخفضة من بروتين البروستاتا قبل الجراحة. في المجمل، تشير هذه النتائج إلى أن miR-205 هو مثبط للأورام يتم تنظيمه بشكل إبيجيني، يستهدف MED1، وقد يقدم علامة حيوية محتملة في إدارة سرطان البروستاتا.
10039688	التنوع الجسدي الواسع للمستقبلات المناعية هو علامة مميزة للفقاريات العليا. ومع ذلك، ما إذا كان التنوع الجزيئي يساهم في حماية المناعة لدى اللافقاريات غير معروف. نقدم أدلة على أن خلايا Drosophila المناعية الفعالة تمتلك القدرة على تعبير أكثر من 18,000 شكل من أشكال مستقبل عائلة الأيغلوبولين Down syndrome cell adhesion molecule (Dscam). تم الكشف عن أشكال بروتينية من Dscam في السائل الدموي، وفقدان محدد للخلايا الدموية لـ Dscam أثر على كفاءة امتصاص البكتيريا البلعمية، ربما بسبب تقليل الارتباط البكتيري. من المهم أن التنوع الجزيئي لنسخ Dscam الذي يتم توليده من خلال آلية التقسيم البديل محفوظ بشكل كبير عبر رتب الحشرات الرئيسية، مما يشير إلى تعقيد جزيئي غير متوقع للنظام المناعي الفطري للحشرات.
10071590	نقدم حالة من التهاب عضل القلب التاجي الحاد بعد التطعيم في مراهق. ظهر لدى المريض ألم في الصدر الحاد، وارتفاع في مقطع ST المنتشر، وارتفاع في مستويات إنزيمات القلب. كانت نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب متسقة مع التهاب عضل القلب الحاد. تعافى خلال أيام قليلة مع علاج مضاد للالتهاب غير ستيرويدي، وبقي مستقرًا سريريًا، مع تحسن نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي في متابعة الـ 10 أسابيع. كما تم مراجعة الحالات التي حدثت بعد التطعيم من التهاب عضل القلب التاجي التي تم الإبلاغ عنها في الأدب الطبي للأطفال.
10072941	دراسات الأوبئة تظهر أن انخفاض ضغط الدم أو انخفاضه على مدى أشهر أو سنوات يرتبط بزيادة الوفيات لدى مرضى الغسيل الكلوي. بالمقابل، لا تمتلك التجارب العشوائية المضبوطة القدرة على إثبات فوائد علاج ضغط الدم المرتفع. كان موضوع هذه التحليلات التجميعية مرضى الغسيل الكلوي على المدى الطويل المشاركين في التجارب العشوائية المضبوطة والذين يتلقون علاجًا دوائيًا لخفض ضغط الدم. تم تقييم النتائج من حيث نسبة الخطر للأحداث القلبية الوعائية وموت جميع الأسباب في المجموعة المعالجة مقارنة بالمجموعة الضابطة. بين 1202 مريضًا تم تحديدهم في 5 دراسات، كان الفائدة الإجمالية لعلاج ضغط الدم المرتفع مقارنة بالمجموعة الضابطة أو المجموعة الوهمية نسبة خطر مركبة للأحداث القلبية الوعائية تبلغ 0.69 (فاصل ثقة 95%: 0.56 إلى 0.84) باستخدام نموذج التأثير الثابت و0.62 (فاصل ثقة 95%: 0.45 إلى 0.86) باستخدام نموذج التأثير العشوائي. في تحليل الحساسية، وجدنا أن مجموعة ضغط الدم المرتفع كانت لها نسبة خطر مركبة تبلغ 0.49 (فاصل ثقة 95%: 0.35 إلى 0.67)، ولكن عندما تم تضمين المرضى الذين يعانون من ضغط دم طبيعي في التجربة، تم ملاحظة حماية أقل للأحداث القلبية الوعائية (نسبة خطر مركبة تبلغ 0.86 [فاصل ثقة 95%: 0.67 إلى 1.12]). كان اختبار التباين بين مجموعة ضغط الدم المرتفع ومجموعة "الضغط الدم الطبيعي المضمن" ذا دلالة (P<0.006). تم ملاحظة نتائج مماثلة لنسبة الخطر لموت جميع الأسباب والأحداث القلبية الوعائية. كان هناك دليل على وجود تحيز النشر بناءً على اختبار إجر و رسم بياني للفتحة. اقترحت التجارب العشوائية فائدة لعلاج ضغط الدم المرتفع بين مرضى الغسيل الكلوي. هناك حاجة إلى تجارب عشوائية مضبوطة ذات قوة كافية لتأكيد هذه الملاحظات، خاصة بين مرضى ضغط الدم المرتفع.
10078024	دراسات حول هوية ووظيفة الخلايا الجذعية الميزنشيمية (MSCs) واجهت صعوبات بسبب نقص العلامات التي تسمح بالتمييز المسبق وتتبع المصير في الجسم الحي. وجدنا أن مستقبل الليبتين (LepR) هو علامة تغني بشكل كبير الخلايا الجذعية الميزنشيمية في نخاع العظم. حوالي 0.3% من خلايا نخاع العظم كانت LepR(+)، 10% منها كانت CFU-Fs، وتشكل 94% من CFU-Fs في نخاع العظم. تشكلت خلايا LepR(+) عظامًا، غضروفًا، وخلايا دهنية في الثقافة وفي زراعة داخل الجسم الحي. كانت خلايا LepR(+) Scf-GFP(+)، Cxcl12-DsRed(high)، وNestin-GFP(low)، وهي علامات تغني أيضًا CFU-Fs، ولكنها سلبية لـ Nestin-CreER وNG2-CreER، وهما علامات غير مرجح أن توجد في CFU-Fs. أظهرت تتبع المصير أن خلايا LepR(+) ظهرت بعد الولادة وتكون مصدرًا لمعظم العظام والخلايا الدهنية التي تشكلت في نخاع العظم البالغ، بما في ذلك العظام التي تجددت بعد الإشعاع أو الكسر. كانت خلايا LepR(+) في حالة سكون، ولكنها تكاثرت بعد الإصابة. لذلك، خلايا LepR(+) هي المصدر الرئيسي للعظام والخلايا الدهنية في نخاع العظم البالغ.
10086360	تتم الكشف عن تقاطعات الانقسام المنصف بواسطة تحليل النسب في مجموعة MHC في الفأر إلى مناطق ساخنة. لدراسة خصائص المناطق الساخنة، خضعنا جين E(beta) من الفئة الثانية لتحليل تقاطعات الحيوانات المنوية عالية الدقة. نؤكد وجود منطقة ساخنة عالية التحديد، بعرض 1.0-1.6 كيلو بايت، في الإنترون الثاني من E(beta)، ونظهر أنها محاطة بDNA يكون شبه كاملاً غير نشط من حيث التزاوج. تظهر الفئران التي تحمل هابلوتايب s وهابلوتايب MHC آخر اختلافًا كبيرًا في معدل التزاوج يعتمد على الهابلوتايب، ولكن دائمًا نفس المنطقة الساخنة، حتى في التزاوجات التي تشمل الهابلوتايب p المتفرق بشدة. تحدث تقاطعات في اتجاهات متبادلة بمعدلات مماثلة ولكنها تظهر توزيعات مختلفة عبر المنطقة الساخنة، مع تحرك نقاط المركز في الاتجاهين بمتوسط 400 بايت. يؤدي هذا التفاوت إلى إنتاج تقاطعات تظهر تحويل جيني مائل لصالح علامات المنطقة الساخنة من الهابلوتايب غير المبادر، ويدعم نموذج إصلاح كسر السلسلة المزدوجة للتزاوج، مع الهابلوتايب s كالمبادر الأكثر كفاءة للتزاوج. السلوك المفصل للمنطقة الساخنة E(beta)، بما في ذلك الأدلة على بدء التزاوج المحلي بشكل كبير، يشبه بشكل لافت المناطق الساخنة البشرية.
10145528	الجين ATM، الذي يتغير في مرض التليف العصبى، يرتبط بتدهور الدماغ الصغير، وتكاثر غير طبيعي للأوعية الدموية الصغيرة، والسرطان. هذه الأعراض السريرية الهامة قد أثارت اهتمامًا في تحديد التباين التسلسلي في جين ATM. لذلك، قمنا بإجراء مسح شامل للتباين التسلسلي في جين ATM في مختلف السكان البشريين. تم تحليل الإكسونات المشفرة للبروتين من الجين (9,168 زوج قاعدي) والتسلسلات المجاورة للإنترون وغير المترجمة (14,661 زوج قاعدي) في 93 فردًا من سبعة سكان بشرية رئيسية. بالإضافة إلى ذلك، تم تحليل التسلسل المشفر في شيمبانزي، غوريلا، أورانجوتان، وقرد عالم قديم. في جين ATM البشري، تم اكتشاف 88 موقعًا متغيرًا باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء تحت ظروف التحلل، وهي طريقة حساسة بنسبة 96%-100% للكشف عن تباين تسلسل الحمض النووي. تم مقارنة جين ATM مع 14 جينًا صبغيًا آخرًا من حيث التنوع النيوكليوتيدي. كانت مناطق غير المشفرة في جين ATM لها قيم تنوع مماثلة للجينات الأخرى، ولكن المناطق المشفرة كانت لها تنوع منخفض جدًا، خاصة في آخر 29% من تسلسل البروتين. اختبار فرضية التطور المحايد، باستخدام إحصائية هدسون/كرايتمان/أغواد، كشف أن هذه المنطقة من جين ATM البشري كانت مقيدة بشكل كبير مقارنة بتلك الموجودة في الأورانجوتان، والقرد القديم، والفأر، ولكن ليس مقارنة بتلك الموجودة في الشيمبانزي أو الغوريلا. أظهر جين ATM توازنًا وراثيًا واسعًا، وهو ما يتوافق مع قمع إعادة التركيب الميوزي في هذا الموقع. تم تحديد سبعة هابلوتايبات. شملت هابلوتايبتان 82% من جميع الكروموسومات التي تم تحليلها في جميع السكان الرئيسية؛ وحدثت هابلوتايبتان أخريان تحملان نفس الطفرات الخاطئة D126E في 33% من الكروموسومات في أفريقيا، ولكن لم يتم ملاحظتهما خارج أفريقيا. قد تكون التردد العالي لهذه الطفرات بسبب توسع سكاني في أفريقيا أو ضغط انتقائي.
10162553	الأدوية المثبطة للمناعة والعوامل الكيميائية السامة المستخدمة في العلاج الكيميائي مصممة لقتل أو تثبيط الخلايا التائية الذاتية، أو الخلايا التائية العدوانية، أو الخلايا التائية الالتهابية الزائدة، أو الأورام المنتشرة. ومع ذلك، فإنها تسبب أيضًا آثار جانبية مناعية شديدة تتراوح من انقطاع تكوين الخلايا التائية العامة ونقص المناعة العام إلى، بشكل مفاجئ، المناعة الذاتية. وفقًا للتواصل المتبادل بين الخلايا التائية والخلية النسيجية، نظهر الآن أن هذه الأدوية العلاجية الشائعة لها تأثيرات كبيرة على خلايا الظهارة التائية الفأرية (TEC)، وهي ضرورية لإعادة بناء المناعة بعد العلاج. نظهر أن مثبط المناعة السيكلوسبورين أ، الذي تم ربطه بمتلازمة مناعية ذاتية تعتمد على التيموس في بعض المرضى، يسبب فقدانًا واسعًا للخلايا الظهارية التائية المهادية (mTEC(high)) التي تعزز تحمل المناعة وتعبير Aire(+). بعد إعطاء السيكلوسبورين أ، استعاد تعبير Aire خلال 7 أيام. استعادة كاملة لمجموعة mTEC(high) حدثت خلال 10 أيام، ومرتبط ذلك بانخفاض في مجموعة mTEC(low) المقاومة نسبيًا من الخلايا الظهارية التائية المهادية (mTEC(low))، مطابقًا للعلاقة السابقة-الناتجة التي تم وصفها مسبقًا. تسبب السيكلوفسفاميد والديكساميثازون إزالة أكثر شمولاً للخلايا التائية والخلية النسيجية، ولكن مرة أخرى أدى إلى انخفاض كبير في الخلايا الظهارية التائية المهادية (mTEC(high)) التي تعزز تحمل المناعة. معًا، تظهر هذه البيانات أن الخلايا الظهارية التائية المهادية Aire(+) حساسة للغاية للتلف وأن تجدد الخلايا الظهارية التائية المهادية يتبع نمطًا محفوظًا بغض النظر عن نظام العلاج المستخدم.
10165258	حفظ حالة السكون في خلايا الجذعية الدموية (HSC) هو خاصية حاسمة لتوليد خلايا الدم طوال الحياة. حوالي 75% من الخلايا في مجموعة خلايا الجذعية الدموية طويلة الأجل (LT-HSC) المعززة بشكل كبير (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) تكون في حالة سكون، مع وجود نسبة صغيرة فقط من LT-HSCs في دورة. عامل النسخ GATA-3 معروف بأنه ضروري لتطور خلايا T في مراحل متعددة في الغدة الصعترية وللتمايز إلى خلايا Th2 في الأعضاء المحيطية. على الرغم من أن GATA-3 معروف بأنه يتم تعبيره في خلايا الجذعية الدموية، إلا أن دور GATA-3 في أي خلية سابقة على الغدة الصعترية لم يتم تحديده. في الدراسة الحالية، نظهر أن الفئران المتحورة Gata3-null تولد عدد أقل من خلايا LT-HSCs وأن عدد أقل من خلايا LT-HSCs المتحورة Gata3-null تكون في دورة. بالإضافة إلى ذلك، لا تتم تجنيد خلايا الجذعية الدموية المتحورة Gata3 إلى حالة دورية متزايدة بعد إضعاف نخاع العظام الناتج عن 5-فلورويوراسيل. لذلك، GATA-3 ضروري للحفاظ على عدد طبيعي من خلايا LT-HSCs ولدخولها في دورة الخلية.
10165723	الغرض: قد يكون نمط ميثلة جزيرة سي جي بي (CIMP) مرتبطًا بتطور السرطان من خلال تعطيل منسق لجينات مثبطة للورم وجينات مرتبطة بالورم (TRG) وميثلة مواقع غير مشفرة متعددة (MINT). هذه التغييرات الجينية التعبيرية تخلق نمطًا مميزًا لـ CIMP تم ربطه بالعودة والبقاء على قيد الحياة في سرطانات الجهاز الهضمي. لأن تعطيل الجينات التعبيرية لـ TRGs تم إثباته أيضًا في الميلانوما الخبيثة، فقد فرضنا وجود نمط CIMP ذو دلالة سريرية في تقدم الميلانوما الجلدية. تصميم التجربة: تم تقييم حالة الميثلة في منطقة محفز جزيرة سي جي بي لجينات TRG ذات الصلة بفيزيولوجيا الميلانوما (WIF1، TFPI2، RASSF1A، RARbeta2، SOCS1، وGATA4) ولوحة من مواقع MINT (MINT1، MINT2، MINT3، MINT12، MINT17، MINT25، وMINT31) في الأورام الأولية والمتأثرة بأمراض مختلفة من المراحل السريرية (n=122). النتائج: هنا، نظهر زيادة في فرط الميثلة لجينات TRGs WIF1، TFPI2، RASSF1A، وSOCS1 مع تقدم مرحلة الورم السريرية. بالإضافة إلى ذلك، نجد ارتباطًا إيجابيًا ذو دلالة بين حالة الميثلة لمواقع MINT17، MINT31، وTRGs. حالة الميثلة لموقع MINT31 مرتبطة بنتيجة المرض في مرحلة III من الميلانوما. الاستنتاجات: هذه النتائج تظهر أهمية نمط CIMP المرتبط بتقدم مرحلة الميلانوما الخبيثة السريرية. قد تحدد الدراسات المستقبلية الكبيرة النطاق ما إذا كانت الميلانوما الأولية ذات النمط CIMP إيجابية معرضة لخطر كبير للانتشار أو العودة.
10169908	الغرض: سبق لنا تحديد بروتين عائلة الحامل المرتبط بالمذاب A1 العضو 5 (SLC1A5) كمادة مفرطة التعبير في تحليل بروتينات شوتغان لمرحلة I من سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) مقارنة بالسيطرة المقابلة. افترضنا أن مفرطة التعبير لـ SLC1A5 تحدث لتلبية الحاجة الأيضية لنمو وبقاء خلايا سرطان الرئة. تصميم التجربة: لاختبار فرضيتنا، قمنا أولاً بتحليل تعبير البروتين لـ SLC1A5 في أنسجة سرطان الرئة الأرشيفية بواسطة المناعة النسيجية والتحليل المناعي الغربي (N = 98) وفي خطوط الخلايا (N = 36). لدراسة مشاركة SLC1A5 في نقل الأحماض الأمينية، أجرينا تحليل ديناميكي لامتصاص l-غلوتامين (Gln) في خطوط خلايا سرطان الرئة في وجود وغياب مثبط دوائي لـ SLC1A5، وهو غاما-l-غلوتاميل-p-نيتروأنيليد (GPNA). أخيراً، درسنا تأثير نقص Gln ووقف امتصاصه على نمو الخلايا، تقدم دورة الحياة الخلوية، ومسارات إشارات النمو في خمس خطوط خلايا سرطان الرئة. النتائج: تظهر نتائجنا أن (i) بروتين SLC1A5 يعبر عنه في 95% من الأورام الحليمية المربعية (SCC)، و74% من الأورام الغدية (ADC)، و50% من الأورام العصبية الصماوية؛ (ii) SLC1A5 موجود في غشاء السيتوبلازم ويترابط بشكل كبير مع علم الأمراض SCC والذكور؛ (iii) 68% من Gln ينقل بطريقة تعتمد على Na(+)، 50% منها تعود إلى نشاط SLC1A5؛ و(iv) استهداف SLC1A5 دوائياً وجينياً يقلل من نمو الخلايا والحيوية في خلايا سرطان الرئة، وتوسط هذا التأثير جزئياً بواسطة إشارات mTOR. الاستنتاجات: تشير هذه النتائج إلى أن SLC1A5 يلعب دوراً رئيسياً في نقل Gln الذي يسيطر على الأيض، والنمو، والبقاء على قيد الحياة لخلية سرطان الرئة.
10189634	الكروماتين CENP-A يشكل الأساس لتجميع الكينيتوكر. يتم دمج CENP-A في السنترومرات بشكل مستقل عن التضاعف، ويعتمد ذلك على شابرون HJURP(Scm3) وMis18 في الفقاريات والفطريات الانشطارية. يتم تنظيم استدعاء Mis18 وHJURP(Scm3) إلى السنترومرات بواسطة دورة حياة الخلية. Mis18 الفقارية ترتبط بـ Mis18BP1(KNL2)، وهو أمر حاسم لاستدعاء Mis18 وHJURP(Scm3). نحدد بروتينين جديدين يتفاعلان مع Mis18 في الفطريات الانشطارية (Eic1 وEic2)، وهما مكونات معقد Mis18. Eic1 ضروري للحفاظ على Cnp1(CENP-A) في السنترومرات وهو ضروري لسلامة الكينيتوكر؛ بينما Eic2 ليس ضروريًا. Eic1 يرتبط أيضًا بـ Fta7(CENP-Q/Okp1)، Cnl2(Nkp2) وMal2(CENP-O/Mcm21)، وهي مكونات معقد CCAN/Mis6/Ctf19 الثابت. لم يتم تحديد أي نظير لـ Mis18BP1(KNL2) في الفطريات الانشطارية، وبالتالي لا يزال غير معروف كيفية استدعاء عامل تحميل Cnp1(CENP-A) الرئيسي Mis18. تشير نتائجنا إلى أن Eic1 يؤدي وظيفة مماثلة لـ Mis18BP1(KNL2)، مما يمثل المقابل الوظيفي لـ Mis18BP1(KNL2) في الفطريات الانشطارية، ويرتبط بمكون داخل معقد CCAN/Mis6/Ctf19، مما يتيح استدعاء عوامل تحميل Mis18/Scm3(HJURP) Cnp1(CENP-A) بشكل منظم زمنيًا. من المرجح أن تساهم التفاعلات الجديدة التي تم تحديدها بين عوامل تحميل CENP-A ومعقد CCAN/Mis6/Ctf19 أيضًا في الحفاظ على CENP-A في الكائنات الحية الأخرى.
10190778	عندما يتطور الجهاز المناعي، يتم اختيار أو تنظيم خلايا T لتصبح متسامحة مع مستضدات الجسم وتفاعلة مع مستضدات أجنبية. في الفئران، يُعتقد أن هذا النوع من التسامح يحدث بسبب حذف الخلايا المفاعلة مع الذات. هنا، نوضح أن الجهاز المناعي الجنيني البشري يستفيد من آلية إضافية: توليد خلايا T التنظيمية (Tregs) التي تثبط استجابات الجهاز المناعي الجنيني. نجد أن أعداد كبيرة من خلايا الأم تتجاوز المشيمة لتستقر في العقد اللمفاوية الجنينية، مما يؤدي إلى تطور خلايا CD4+CD25highFoxP3+ Tregs التي تثبط المناعة الجنينية المضادة للأم وتستمر حتى بداية البلوغ. هذه النتائج تكشف عن شكل من أشكال التسامح المحدد للمستضدات في البشر، يتم تحفيزه في الرحم ويعمل على الأرجح في تنظيم استجابات الجهاز المناعي بعد الولادة.
10209731	هدف الدراسة: كان الهدف من الدراسة هو تحليل الفروق في معدلات الوفيات من الأمراض القلبية الوعائية الرئيسية (مرض القلب التاجي، مرض ارتفاع ضغط الدم، وأمراض الأوعية الدموية الدماغية) بين الصينيين، الماليزيين، والهنديين في سنغافورة. التصميم: كانت الدراسة استطلاعًا استنادًا إلى بيانات تسجيل الوفيات الوطنية في سنغافورة خلال السنوات الخمس من 1980 إلى 1984. تم استخدام السبب الأساسي للوفاة، الذي تم ترميزه وفقًا للطبعة التاسعة من التصنيف الدولي للأمراض، في التحليلات. المكان: كانت الدراسة مقتصرة على دولة سنغافورة المستقلة، التي يبلغ عدد سكانها 2.53 مليون (الصينيون 76.5%، الماليزيون 14.8%، الهنود 6.4%، آخرون 2.3%). يُعتقد أن تسجيل الوفيات هو شامل. الموضوع: تم تحليل جميع الوفيات المسجلة في الفئة العمرية 30-69 عامًا خلال فترة الدراسة حسب المجموعة العرقية. القياس والنتيجة الرئيسية: كان لدى الهنود معدلات وفيات أعلى من مرض القلب التاجي مقارنة بالمجموعات العرقية الأخرى في كلا الجنسين، مع مخاطر نسبية معيارية حسب العمر (الهنديون مقابل الصينيين: الذكور 3.8، الإناث 3.4)، (الهنديون مقابل الماليزيين: الذكور 1.9، الإناث 1.6)، (الماليزيون مقابل الصينيين: الذكور 2.0، الإناث 2.2). انخفضت الزيادة في معدلات الوفيات لدى الهنود مع التقدم في العمر. بالنسبة لمرض ارتفاع ضغط الدم، كان لدى الماليزيين أعلى معدلات وفيات، مع مخاطر نسبية معيارية حسب العمر (الماليزيون مقابل الصينيين: الذكور 3.4، الإناث 4.4)، (الماليزيون مقابل الهنود: الذكور 2.0، الإناث 2.5)، (الهنديون مقابل الصينيين: الذكور 1.6، الإناث 1.6). بالنسبة لأمراض الأوعية الدموية الدماغية، لم يكن هناك فرق عرقي كبير باستثناء معدلات أقل لدى النساء الصينيات، مع مخاطر نسبية معيارية حسب العمر (الماليزيون مقابل الصينيين: الذكور 1.1، الإناث 1.9)، (الماليزيون مقابل الهنود: الذكور 1.0، الإناث 1.1)، (الهنديون مقابل الصينيين: الذكور 1.1، الإناث 1.7). الاستنتاجات: هناك فروق كبيرة في معدلات الوفيات من الأمراض القلبية الوعائية الرئيسية بين المجموعات العرقية المختلفة في سنغافورة.
10212612	لتصوير شامل للخلايا، يجب أن يكون هناك وصف مفصل لسطحها الجزيئي، حيث يجب ربط البروتينات مع عضيات محددة. يمكن للمجهر الإلكتروني المناعي الخلوي الكشف عن مواقع البروتينات بدقة نانومترية، ولكن هذا محدود بدرجة تثبيت العينات، ندرة الأجسام المضادة، وعدم إمكانية الوصول إلى المستضدات. هنا نوضح استخدام المجهر الإلكتروني الفلوري المقارن لتحديد مواقع البروتينات بدقة نانومترية في صور المجهر الإلكتروني. علّمنا البروتينات بالبروتينات الفلورية السيتريين أو tdEos ونقلناها إلى كائن حي Caenorhabditis elegans، ثم تثبيت الديدان وتضمينها في البلاستيك. صورنا البروتينات المعلّمة من شرائح رقيقة باستخدام المجهر الضوئي بالإنبعاث المحفز (STED) أو المجهر الضوئي بالتصوير الفوتو-نشط (PALM). الفلورية تتوافق مع العضيات التي تم تصويرها في صور المجهر الإلكتروني من نفس الشرائح. استخدمنا هذه الطرق لتحديد مواقع الهستون، بروتين الميتوكوندريا، وبروتين التمدد الكثيف قبل المشبكي في صور المجهر الإلكتروني.
10247282	في الكلى المعزولة المروية لدى الفئران، تحفز حمض الأراكيدونيك تضيق الأوعية الدموية المعتمد على السيكلوأوكسيجيناز من خلال تنشيط مستقبلات PGH2/TxA2؛ وتزداد الاستجابات في الكلى من الفئران المصابة بالسكري. درس هذا البحث دور السيكلوأوكسيجيناز-1/سيكلوأوكسيجيناز-2 في تأثير تضيق الأوعية الدموية المتزايد لحمض الأراكيدونيك في كلى الفئران المصابة بالسكري الستربتوزوتوسين. كما تم تحديد إطلاق 20-HETE، حيث تم الإبلاغ عن أن هذا الإيكوسانوييد يحفز تضيق الأوعية الدموية المعتمد على السيكلوأوكسيجيناز. أكدت الدراسة أن استجابات تضيق الأوعية الدموية لحمض الأراكيدونيك كانت متزايدة في كلى الفئران المصابة بالسكري، مع زيادة 2-مرات في إطلاق 6-ketoPGF1alpha، الذي تم استخدامه كمؤشر لنشاط السيكلوأوكسيجيناز. زادت جرعات 1 و3 ميكروغرام من حمض الأراكيدونيك من ضغط التروية إلى 85±37 و186±6 مم زئبقي، على التوالي، في كلى الفئران المصابة بالسكري، مقارنة بـ 3±1 و17±8 مم زئبقي، على التوالي، في كلى الفئران الضابطة. ألغت تثبيط كلا نوعي السيكلوأوكسيجيناز باستخدام الإندوميثاسين (10 ميكرومول/لتر) الاستجابة تضيق الأوعية الدموية لحمض الأراكيدونيك في كلى الفئران المصابة بالسكري والضابطة، بينما خفض تثبيط السيكلوأوكسيجيناز-2 باستخدام النيمسوليد (5 ميكرومول/لتر) استجابات ضغط التروية إلى 1 و3 ميكروغرام من حمض الأراكيدونيك فقط في كلى الفئران المصابة بالسكري إلى 15±8 و108±26 مم زئبقي، على التوالي، مما يتوافق مع زيادة 3-مرات في تعبير السيكلوأوكسيجيناز-2 في القشرة الكلوية. انخفض إطلاق 20-HETE من كلى الفئران المصابة بالسكري بنسبة 6-مرات تقريبًا ولم يزداد استجابة لحمض الأراكيدونيك. تظهر هذه النتائج أن تأثير تضيق الأوعية الدموية الكلوية لحمض الأراكيدونيك يعتمد بشكل حصري على نشاط السيكلوأوكسيجيناز، دون أي دليل على مساهمة من 20-HETE؛ وفي الفئران المصابة بالسكري، يساهم نشاط السيكلوأوكسيجيناز-2 في تأثير تضيق الأوعية الدموية الكلوية لحمض الأراكيدونيك.
10247314	هناك أدلة على أن عامل 1 ألفا القابل للاستحثاث بالنقص الأكسجيني (HIF-1alpha) يتفاعل مع مثبط الورم p53. لتحديد التفاعل المحتمل، رسمنا خريطة ربط المجال الأساسي لـ p53 (p53c) مع مجموعة من الببتيدات المستمدة من HIF-1alpha المحللة، ووجدنا نمطين من تسلسل الببتيدات يرتبطان بـ p53c بقدرة ربط ميكرومولارية في المحلول. تسلسل واحد كان مجاورًا، والآخر يتطابق مع بقايا البرولين الاثنين من مجال التدهور المعتمد على الأكسجين (P402 و P564) التي تعمل كمفتاحات لتنظيم HIF-1alpha المعتمد على الأكسجين. كانت قدرة الربط مستقلة عن حالة الهيدروكسلة لـ P564. وجدنا من خلال طيف الرنين المغناطيسي النووي أن هذه الأنماط التسلسلية ترتبط بموقع ربط الحمض النووي لـ p53c. لأن التسلسلين متجانسين ومفصولان بـ 120 بقايا، وواحد منهما في مجال تنشيط غير منظم بشكل كبير، نفترض أن كل نمط تسلسل في HIF-1alpha يرتبط بوحدة فرعية مختلفة من رباعي p53، مما يؤدي إلى ربط شديد. تؤيد بيانات الربط الاقتراح بأن p53 يوفر مسارًا لتدهور HIF-1alpha في خلايا الورم الناقصة الأكسجين التي لم يتم هيدروكسلة في البرولينين.
10284593	الدراسات السريرية الملاحظة والدراسات خارج الجسم الحي قد أثبتت وجود ارتباط قوي بين تسرع القلب الأذيني والالتهاب. ومع ذلك، ما إذا كان الالتهاب هو السبب أو النتيجة لتسرع القلب الأذيني، وما هي الوسائط الالتهابية المحددة التي قد تزيد من عرضة الأذين للارتعاش، ما زالت غير واضحة. هنا نقدم أدلة تجريبية وسريرية على دور المييلوبيروكسيداز (MPO)، وهو إنزيم هيم يتم إنتاجه بكثرة من قبل الخلايا المتعادلة، في آلية مرضية تسرع القلب الأذيني. أظهرت الفئران التي تعاني من نقص المييلوبيروكسيداز، والتي تم معالجتها مسبقًا بالأنجيوتنسين II (AngII) لإثارة تنشيط الكريات البيضاء، انخفاضًا في وفرة منتج المييلوبيروكسيداز 3-كلوروتيروزين في أنسجة الأذين، وانخفاض نشاط الميتالوبروتينازات المصفوفة، وانخفاض في تليف الأذين مقارنة بالفئران من النوع البري. عند تحفيز الأذين الأيمن كهربائيًا، كانت الفئران التي تعاني من نقص المييلوبيروكسيداز محمية من تسرع القلب الأذيني، وهو ما تم عكسه عند استعادة المييلوبيروكسيداز. كان لدى البشر الذين يعانون من تسرع القلب الأذيني تركيزات أعلى من المييلوبيروكسيداز في البلازما، وزيادة في حمل المييلوبيروكسيداز في أنسجة الأذين الأيمن مقارنة بالأفراد الذين لا يعانون من تسرع القلب الأذيني. في الأذين، كان المييلوبيروكسيداز يتواجد مع زيادة ملحوظة في تكوين 3-كلوروتيروزين. تظهر بياناتنا أن المييلوبيروكسيداز هو شرط أساسي لتباين بنية عضلة القلب، مما يؤدي إلى زيادة عرضة لتسرع القلب الأذيني.
10300888	على الرغم من توثيق ترويض الحيوانات الأليفة والماشية والمحاصيل جيدًا، لا يزال غير واضح مدى تعرض الميكروبات المرتبطة بإنتاج الطعام لاختيار بشري، ومن أين تأتي الوفرة من سلالات صناعية. هنا، نقدم الجينومات والظواهر لـ 157 نوعًا من الخميرة الصناعية Saccharomyces cerevisiae. تكشف تحليلاتنا أن الخمائر الصناعية اليوم يمكن تقسيمها إلى خمس سلالات فرعية متمايزة جينيًا وظاهريًا عن السلالات البرية، وتأتي من عدد قليل من الأسلاف عبر أنماط معقدة من الترويض والتفرع المحلي. تظهر الفينومينغ على نطاق واسع وتحليل الجينوم اختيارًا قويًا خاصًا بالصناعة لمقاومة الإجهاد واستخدام السكر وإنتاج النكهة، بينما تظهر دورة التكاثر الجنسي والظواهر الأخرى المتعلقة بالبقاء في الطبيعة تدهورًا، خاصة في الخمائر المستخدمة في تصنيع البيرة. بشكل جماعي، تسلط هذه النتائج الضوء على أصول وتاريخ تطور وتنوع ظاهري للخمائر الصناعية وتوفر موردًا لاختيار سلالات أفضل.
1031534	مُنظّم سبيمان يلعب دورًا أساسيًا في تحديد النمط الظهري-البطنِيّ (DV) في جنين البرمائيات عن طريق إفراز بروتينات قابلة للانتشار مثل Chordin، وهو مضاد لبروتينات تشكيل العظام التي تؤثر على البطن (BMPs). تحديد النمط الظهري-البطنِيّ قوي جدًا لدرجة أن جنين برمائي تم إزالته جراحيًا من نصفه البطني يمكن أن يتطور إلى يرقة أصغر ولكن ذات نمط متناسب. هنا، نظهر أن هذا التحديد القوي يعتمد على تحلل Chordin الممكّن ويحتاج إلى تعبير مثبط بروتيناز Chordin Sizzled على الجانب المقابل. Sizzled، الذي يكون مستقرًا وينتشر على نطاق واسع على طول المحور الظهري-البطنِيّ، يستقر Chordin ويوسع توزيعه في الاتجاه البطني. هذا التوزيع الموسع لـ Chordin، بدوره، يقيد إنتاج Sizzled الذي يعتمد على BMPs، مما يشكل دورة ردود فعل عبر المحور لتشكيل نشاط Chordin. باستخدام اختبارات التقسيم، نثبت أن تحلل Chordin يتم التحكم فيه ديناميكيًا عن طريق تراكم Sizzled المرتبط بحجم الجنين. نقترح نموذج التدرج الذي يتيح تحديد النمط الظهري-البطنِيّ أن يتكيف متناسبًا مع حجم محور الجنين.
1032372	إسكات الجينات المرتبطة بالمناعة عن طريق الآليات الإبيجينية هو سمة بارزة في جينوم السرطان أثناء تطور الورم. هذه الظاهرة تؤثر على معالجة المستضدات وتقديمها بواسطة خلايا الورم، مما يسهل على الورم تجنب المراقبة المناعية. تعديل البيئة المحيطة بالورم من خلال تغيير تعبير السيتوكينات المثبطة للمناعة يعطل خلايا تقديم المستضدات ودور الخلايا التائية القاتلة. إمكانية عكس تثبيط المناعة من خلال التعديلات الإبيجينية هو نهج علاجي واعد ومتعدد الاستخدامات لإعادة استعادة التعرف المناعي الداخلي وتحلل الورم. دراسات ما قبل السريرية حددت العديد من العناصر في الجهاز المناعي التي يمكن تعديلها بواسطة آليات إبيجينية، مما يؤدي إلى تحسين تقديم المستضدات، ودور الخلايا التائية الفعالة، وإضعاف آليات الكبت. دراسات سريرية حديثة تستخدم العلاجات الإبيجينية قبل أو مع العلاجات المناعية لتحسين النتائج السريرية.
10326242	PALB2 تم تحديده مؤخرًا كشريك ارتباط نووي لـ BRCA2. طفرات BRCA2 ثنائية الأليلات تسبب نوعًا فرعيًا من فقر الدم المنجلي FA-D1 وتزيد من احتمالية الإصابة بالسرطان في مرحلة الطفولة. قمنا بتحديد طفرات مرضية في PALB2 (المعروف أيضًا باسم FANCN) في سبع عائلات مصابة بفقر الدم المنجلي والسرطان في مرحلة الطفولة المبكرة، ما يثبت أن طفرات PALB2 ثنائية الأليلات تسبب نوعًا جديدًا من فقر الدم المنجلي، FA-N، وتزيد من احتمالية الإصابة بالسرطان في مرحلة الطفولة، مثل طفرات BRCA2 ثنائية الأليلات.
10354110	الخلايا الليمفاوية B الحويصلية (FO) والخلايا الليمفاوية B في المنطقة الهامشية (MZ) تُحافظ على مواقع مميزة داخل الطحال، ولكن الأساس الجيني لهذه الفصل ما زال غير واضح. نبلغ الآن أن عزل الخلايا الليمفاوية B يتطلب تنظيم مستقبلات الهجرة المحددة للخط الوراثي بواسطة عامل النسخ Klf2. بالإضافة إلى ذلك، باستخدام فئران ذات جينات مستهدفة، نظهر أن تغيير هجرة الخلايا الليمفاوية B في الطحال يمنح الخلايا الليمفاوية B الحويصلية ظاهرة وظيفية إضافية كبيرة في الجسم الحي، بما في ذلك القدرة على الاستجابة بسرعة للمستضدات والميكروبات المرتبطة بالمنطقة الهامشية بطريقة تعتمد على الخلايا الليمفاوية T. هذا العمل يوضح أن في الحيوانات البرية، تُبعد الخلايا الليمفاوية B الحويصلية غير المتخصصة عن المنطقة الهامشية بشكل نشط، مما يقيد قدرتها على الاستجابة للميكروبات التي تنتقل عبر الدم.
10359591	الإنترلوكين (IL)-2 والالتهاب ينظمان توليد الخلايا الليمفاوية السامة (CTL) الفعالة والذاكرة أثناء العدوى. نوضح تفاعل معقد بين IL-2 والإشارات الالتهابية أثناء تمايز الخلايا السامة. تحفيز IL-2 يؤدي إلى تحفيز عامل النسخ eomesodermin (Eomes)، وزيادة تعبير عامل النسخ perforin (Prf1)، وأوقف إعادة تعبير علامات الخلايا السامة الذاكرة Bcl6 وIL-7Ralpha. ترتبط ارتباطًا وثيقًا ارتباط Eomes وSTAT5 بالمناطق التنظيمية لـ Prf1 مع بدء النسخ (زيادة تجنيد بوليميراز الرنا الثاني إلى محفز Prf1). يعزز الالتهاب (CpG، IL-12) تعبير IL-2Ralpha وعامل النسخ T-bet، ولكنه يعارض تحفيز Eomes وperforin المتأخر بينما يمنع قمع IL-7Ralpha بواسطة IL-2. بعد إصابة الفئران بفيروس التهاب السحايا الليمفاوي، تعبر الخلايا الفعالة CD8(+) الخالية من IL-2Ralpha عن زيادة Bcl6 ولكن أقل perforin وgranzyme B، وتشكل أقل من الخلايا السامة KLRG-1(+) وT-bet، وتقتل بشكل سيئ. لذلك، يؤثر الالتهاب على تمايز الخلايا السامة الفعالة والذاكرة، بينما يحفز تحفيز IL-2 المستمر الخلايا الفعالة على حساب تطور الخلايا السامة الذاكرة.
10365787	المجمع المروج للانقسام المتأخر أو السيكلوسوم (APC/C) هو بروتين يربط اليوبيكويتين الذي، مع Cdc20 أو Cdh1، يوجه بروتينات دورة الخلية للتحلل. APC/C–Cdh1 يعزز بشكل خاص تحلل البروتينات في أواخر الانقسام المتأخر وG1. الجنين المتحور الذي يفتقر إلى Cdh1 يموت بين اليوم التاسع والخامس عشر من الحمل بسبب خلل في تكاثر الخلايا الغشائية والتشوهات في وظيفة المشيمة. يمكن منع هذه الوفيات عن طريق تعبير Cdh1 في المشيمة. الخلايا التي تفتقر إلى Cdh1 تتكاثر بشكل غير فعال وتتراكم تشوهات كروموسومية عددية وبنيوية، مما يشير إلى أن Cdh1 يساهم في الحفاظ على استقرار الجينوم. الحيوانات التي تحتوي على نسخة واحدة من جين Cdh1 تظهر زيادة في عرضة للورمات التلقائية، مما يشير إلى أن Cdh1 يعمل كمثبط ورمي هابلوإنسوفيسينت. هذه الحيوانات أيضًا تظهر عدة عيوب في السلوك المرتبطة بزيادة تكاثر الخلايا الجذعية في الجهاز العصبي. هذه النتائج تشير إلى أن Cdh1 ضروري لمنع تكاثر غير مخطط للخلايا السلفية المحددة وحماية الخلايا الثديية من عدم استقرار الجينوم.
10408324	الوقاية من الحمل الطارئ بعد الجماع تمنع الحمل، ولكن يجب أن يتم وصفها من قبل طبيب وتؤخذ خلال 72 ساعة من الجماع. تم اقتراح أن يتم توفير وسائل منع الحمل الطارئة دون الحاجة إلى وصفة طبية. أجرينا دراسة لمعرفة كيفية سلوك النساء إذا تم منحهن مخزونًا من حبوب منع الحمل الطارئة للحفاظ عليها في المنزل. قسّمنا 553 امرأة للحصول على مخزون قابل للتبديل من حبوب منع الحمل الهرمونية الطارئة للحفاظ عليها في المنزل (مجموعة العلاج) و530 امرأة لاستخدام وسائل منع الحمل الطارئة التي يتم الحصول عليها من خلال زيارة طبيب (مجموعة التحكم). تم تحديد تكرار استخدام وسائل منع الحمل الطارئة، واستخدام وسائل منع الحمل الأخرى، وحدوث الحمل غير المرغوب فيه في كلا المجموعتين من النساء بعد عام واحد. كانت نتائج 549 امرأة في مجموعة العلاج و522 امرأة في مجموعة التحكم متاحة للتحليل. أعطت 379 امرأة من مجموعة العلاج (69%) و326 امرأة من مجموعة التحكم (62%) معلومات مفصلة في مرحلة المتابعة. استخدمت 180 امرأة من مجموعة العلاج (47%) وسائل منع الحمل الطارئة مرة واحدة على الأقل. من بين الذين عادوا استبيان الدراسة، استخدم 98% وسائل منع الحمل الطارئة بشكل صحيح. لم يكن هناك أي آثار جانبية خطيرة. استخدمت 87 امرأة من مجموعة التحكم (27%) وسائل منع الحمل الطارئة مرة واحدة على الأقل (P<0.001 للمقارنة مع مجموعة العلاج). لم تكن النساء في مجموعة العلاج أكثر عرضة لاستخدام وسائل منع الحمل الطارئة بشكل متكرر. لم يكن استخدامهن لأساليب منع الحمل الأخرى مختلفًا عن استخدام النساء في مجموعة التحكم. حدث 18 حملًا غير مقصود في مجموعة العلاج و25 في مجموعة التحكم (خطر نسبي، 0.7؛ فاصل ثقة 95%، 0.4 إلى 1.2). جعل وسائل منع الحمل الطارئة أكثر سهولة في الحصول عليها لا يسبب أي ضرر وقد يقلل من معدل الحمل غير المرغوب فيه.
104130	النسيج العظمي يخضع لتجديد مستمر مدعوم من قبل الخلايا الجذعية. أظهرت الدراسات الحديثة أن الخلايا الجذعية الميزنشيمية المحيطة بالوعاء (MSCs) تساهم في تجديد العظام الطويلة. العظام الجمجمية الوجهية هي عظام مسطحة تنشأ من أصل جنيني مختلف عن العظام الطويلة. الهوية والمحيط التنظيمي للخلايا الجذعية الميزنشيمية للعظام الجمجمية الوجهية لا تزال غير معروفة. هنا، نحدد الخلايا Gli1+ داخل الميزنشيم الخيطي كالمجموعة الرئيسية من الخلايا الجذعية الميزنشيمية للعظام الجمجمية الوجهية. هذه الخلايا لا ترتبط بالوعاء الدموي، وتؤدي إلى جميع العظام الجمجمية الوجهية في البالغين، وتنشط أثناء إصلاح الأضرار. الخلايا Gli1+ هي خلايا جذعية ميزنشيمية نموذجية في المختبر. إزالة الخلايا Gli1+ تؤدي إلى تليف الجمجمة ووقف نمو الجمجمة، مما يشير إلى أن هذه الخلايا هي مجموعة من الخلايا الجذعية لا غنى عنها. الفئران Twist1(+/-) التي تعاني من تليف الجمجمة تظهر انخفاضًا في الخلايا الجذعية الميزنشيمية Gli1+ في الخيوط، مما يشير إلى أن تليف الجمجمة قد ينجم عن نقص الخلايا الجذعية في الخيوط. تشير دراستنا إلى أن الخيوط الجمجمية الوجهية توفر بيئة فريدة للخلايا الجذعية الميزنشيمية للحفاظ على توازن العظام الجمجمية الوجهية وإصلاحها.
10450300	فيروس الهربس البشري السيتوميجالوفيروس (HCMV) هو فيروس هربسي بشري شائع، يبقى في الجسم بعد الإصابة الأولية مدى الحياة. في الأفراد الأصحاء، يتم السيطرة على الفيروس بشكل جيد بواسطة استجابة الخلايا التائية الخاصة بـ HCMV. ميزة رئيسية لهذه الاستمرارية، رغم استجابة مناعية قوية للمضيف عادةً، هي إقامة الكامن الفيروسي. على عكس العدوى الالتهابية، التي تتميز بتعبير واسع عن جينات الفيروس وإنتاج الفيروس، يتميز الكامن طويل الأجل في خلايا سلالة المايكرويد بتعبير محدود للغاية عن جينات الفيروس، بما في ذلك UL138 وLUNA. هنا نبلغ أن كلاً من الخلايا التائية الخاصة بـ UL138 وLUNA كانت قابلة للكشف خارج الجسم مباشرة في الأفراد الأصحاء الذين يحملون الأجسام المضادة لـ HCMV، وأن هذه الاستجابة تكون بشكل رئيسي بواسطة الخلايا التائية CD4⁺. هذه الخلايا التائية CD4⁺ الخاصة بـ UL138 قادرة على توسط السمية المحدودة من فئة MHC الثانية، ومن المهم أن تظهر وظيفة IFNγ الفعالة في سياق العدوى الالتهابية والكامنة. بالإضافة إلى ذلك، على عكس الخلايا التائية CD4⁺ الخاصة بالمستضدات التي يتم تعبيرها فقط خلال العدوى الالتهابية، شملت استجابات الخلايا التائية CD4⁺ الخاصة بـ UL138 وLUNA خلايا CD4⁺ تفرز السيتوكين المثبط المناعي cIL-10. نظهر أيضًا أن الخلايا التائية CD4⁺ التي تعبر عن cIL-10 تستهدف US28 وUL111A المعبرين عنهما بشكل كامن. مجتمعة، تظهر بياناتنا أن منتجات الجينات المرتبطة بالكامن لـ HCMV تولد استجابات الخلايا التائية CD4⁺ في الجسم الحي، وهي قادرة على إثارة وظيفة الفعالية في استجابة للخلايا المصابة بالعدوى الالتهابية والكامنة. ومن المهم، وعلى عكس تجمعات الخلايا التائية CD4⁺ التي تعترف بالمستضدات التي يتم تعبيرها فقط خلال العدوى الالتهابية، تشمل مجموعة فرعية من الخلايا التي تفرز السيتوكين المثبط المناعي cIL-10. وهذا يشير إلى أن HCMV يغير استجابات الخلايا التائية للمستضدات المرتبطة بالكامن إلى استجابة عامة مثبطة بهدف الحفاظ على حمل الكامن في الجسم الحي.
10463997	أهداف: التذويب الذاتي هو عملية منظمة بدقة تلعب دورًا مهمًا في التحكم في مجموعة واسعة من وظائف الخلايا، مثل إعادة تدوير الأعضاء، توفر المغذيات، وتمايز الأنسجة. أظهرت دراسة حديثة زيادة في نشاط التذويب الذاتي في الأنسجة الدهنية لدى الأفراد البدينين، وتم اقتراح دور للتذويب الذاتي في مقاومة الأنسولين المرتبطة بالبدانة. تقليل كتلة الجسم هو الطريقة الأكثر فعالية لمكافحة مقاومة الأنسولين لدى الأفراد البدينين؛ ومع ذلك، لا يزال تأثير فقدان الوزن في التذويب الذاتي في الأنسجة الدهنية غير معروف. الموضوعات: تم تقييم التذويب الذاتي في الأنسجة الدهنية لدى الفئران والبشر. النتائج: أولاً، تم الحفاظ على نموذج فئران بدانة وسكري ناتج عن النظام الغذائي لمدة 15 يومًا مع تقليل 40% من السعرات الحرارية. في البداية، كانت علامات التذويب الذاتي أعلى في الفئران البدينة مقارنة بالسيطرة النحيلين. بعد تقليل السعرات الحرارية، زاد التذويب الذاتي في الفئران النحيلين، بينما انخفض في الفئران البدينة. كانت إعادة تقديم التغذية الحرّة كافية لتقليل التذويب الذاتي بسرعة في الفئران النحيلين وزيادة التذويب الذاتي في الفئران البدينة. في الجزء الثاني من الدراسة، تم تقييم التذويب الذاتي في الأنسجة الدهنية تحت الجلد لدى تسعة أفراد بدينين غير مصابين بالسكري وستة أفراد بدينين مصابين بالسكري خضعوا لجراحة تقليل الوزن. تم جمع العينات أثناء الجراحة وتقديراً بعد حوالي عام. تم تقييم علامات الالتهاب الجهازي، مثل عامل نخر الورم-1α، الإنترلوكين (IL)-6 و IL-1β. كما في نموذج الفئران، كانت البدانة لدى البشر مرتبطة بزيادة التذويب الذاتي، وقد أدى تقليل كتلة الجسم إلى تخفيف التذويب الذاتي في الأنسجة الدهنية. الاستنتاج: البدانة والطعام الزائد بالسعرات الحرارية مرتبطة بالاضطراب في تنظيم التذويب الذاتي في الأنسجة الدهنية. تشير الدراسات في الأفراد البدينين المصابين بالسكري الذين تحسنت السيطرة الأيضية لديهم بعد تقليل السعرات الحرارية إلى أن التذويب الذاتي والالتهاب يتم تنظيمهما بشكل مستقل.
10482574	الخلايا المعرضة للضغط من مصادر مختلفة تنتج ثلاثي الأسيلي جليسرول وتكوين قطرات الدهون (LD)، ولكن الأهمية الفسيولوجية لهذه الاستجابة غير مؤكدة. باستخدام حرمان الخلايا من المغذيات بشكل كامل في الثقافة كنموذج بسيط للضغط، قمنا بتحقيق ما إذا كان تكوين LD يلعب دورًا واقيًا في الخلايا الموجهة للوفاة. تسبب حرمان الخلايا من المغذيات بشكل كامل تكوين LD في خلايا LN18 الغليوبلاستوما البشرية وخلايا HeLa، بالإضافة إلى خلايا CHO والنيورونات الأولية للجرذان. في جميع أنواع الخلايا، كان الموت مرتبطًا بتفريغ LD وتسرّع بسبب منع تكوين LD بعد تثبيط مجموعة IVA من الفوسفوليباز A2 (cPLA2α) أو خفض تعبير كيناز السيراميد. كما تسبب حرمان المغذيات أيضًا للأكسدة β للأحماض الدهنية التي كانت حساسة لتثبيط cPLA2α، وأصبحت بقاء الخلايا في هذه الظروف يعتمد بشكل صارم على تحلل الأحماض الدهنية. تظهر هذه النتائج أن بقاء الخلايا أثناء حرمان المغذيات يتم دعمه من خلال الأكسدة β للأحماض الدهنية التي تتطلب تكوين وتحرّك LD.
10491220	تعرّض للمواد الغريبة مثل سموم النباتات، الملوثات، أو الأدوية الموصوفة تثير استجابة دفاعية، وتفعّل جينات تشفر إنزيمات التخلص من السموم الرئيسية. على الرغم من أن استجابات المواد الغريبة درست في الكائنات الفقارية، إلا أن جهدًا قليلاً تم بذله لاستغلال نظام جيني بسيط لتحديد الأساس الجزيئي لهذه الاستجابة النسخية المنسقة. نظهر هنا أن حوالي 1000 نسخة تأثر بشكل كبير بعلاج الفينوباربيتال في ذباب الفاكهة. نوضح أيضًا أن المثيل الجيني في ذباب الفاكهة لمستقبلات المواد الغريبة SXR وCAR البشرية، DHR96، يلعب دورًا في هذه الاستجابة. متغير DHR96 الناقص يظهر زيادة الحساسية للأثر المهدئ للفينوباربيتال والمبيد الحشري DDT، بالإضافة إلى عيوب في تعبير جينات متعددة منظمتها الفينوباربيتال. جينات الأيض والاستجابة للضغط تتحكم أيضًا من قبل DHR96، مؤشر على دوره في تنسيق مسارات الاستجابة المتعددة. هذه الدراسة تؤسس نظام نموذج جديد لتحديد التحكم الجيني لاستجابات الضغط الناتجة عن المواد الغريبة.
1049501	الشبكات خارج الخلية للعدلات (NETs) لها دور في المناعة الذاتية، ولكن كيفية توليدها ودورها في الالتهاب غير المعدي ما زال غير واضح. مجموعات من البروتينات النووية الريبوزية المناعية (RNP ICs)، التي تحفز NETosis، تحتاج إلى الأنواع الأكسجينية التفاعلية للميتوكوندريا (ROS) لتحقيق أقصى تحفيز NET. بعد تحفيز RNP IC للعدلات، تصبح الميتوكوندريا غير متقطبة وتتحرك إلى سطح الخلية. إطلاق الميتوكوندريا المكسورة الأكسجين خارج الخلية هو منبه للالتهاب في المختبر، وعندما يتم حقن هذه الحمض النووي في الفئران، فإنه يحفز إشارات الإنترفرون من النوع الأول (IFN) عبر مسار يعتمد على مستشعر الحمض النووي STING. أنواع الأكسجين التفاعلية للميتوكوندريا ضرورية أيضًا لتوليد NETosis تلقائي للعدلات ذات الكثافة المنخفضة لدى الأفراد المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية. تم ملاحظته أيضًا لدى الأفراد المصابين بمرض التليف الكيسي المزمن، الذين ينقصهم نشاط NADPH oxidase ولكنهم لا يزالون يتطورون المناعة الذاتية وطباع الإنترفرون من النوع الأول. تثبيط أنواع الأكسجين التفاعلية للميتوكوندريا في الجسم الحي يقلل من شدة المرض وإجابات الإنترفرون من النوع الأول في نموذج الفأر للذئبة. بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى دور للميتوكوندريا في توليد ليس فقط NETs ولكن أيضًا الحمض النووي الميتوكوندري المكسور الأكسجين المنبه للالتهاب في الأمراض المناعية الذاتية.
10504681	النباتات تطورت لتكتسب قدرة كبيرة على الاستجابة للتغيرات البيئية من خلال تعديل نموها وتطورها. التفاعل بين الإشارات الهرمونية والتطورية هو آلية حاسمة في توليد هذه المرونة الكبيرة. مثال جيد هو الاستجابة للهرمون الإيثيلين، والتي تعتمد على نوع النسيج ومرحلة التطور والشروط البيئية. من خلال تحليل طفرة Arabidopsis wei8، وجدنا أن عائلة صغيرة من الجينات تتوسط الاستجابات المحددة للنسيج للإيثيلين. كشف الدراسات الكيميائية الحيوية أن WEI8 يشفر إنزيم التربتوفان أمينوترانسفيراز، TAA1، في فرع حمض الإندول-3-بيروفيك (IPA) في مسار تركيب الأوكسين، الذي هو أساسي ولكن غير معروف جينيًا حتى الآن. تحليل TAA1 وأقاربه كشف عن رابط بين إنتاج الأوكسين المحلي وتأثيرات الإيثيلين المحددة للنسيج وتطور الأعضاء. لذا، فإن مسار IPA لإنتاج الأوكسين هو مفتاح لتوليد تدرجات قوية من الأوكسين استجابةً للإشارات البيئية والتطورية.
10530014	الأمراض الناقصة الوراثية المنحرفة توفر فرص فريدة لتحديد مساهمات الجزيئات الفردية في وظائف الجسم البشري وتحديد الأمراض الناتجة عن خلل في وظائفها. نصف هنا مرض نقص في شقيقين بشريين ظهرت عليهم نزيف شديد، عدوى متكررة، وزيادة كثافة العظام في سن مبكرة. هذه الأعراض مطابقة ولكن أكثر شدة من تلك التي تم الإبلاغ عنها لدى الأشخاص المصابين بنقص التصاق الكريات البيضاء من النوع الثالث (LAD-III). من الناحية الآلية، نشأت هذه الأعراض من عدم القدرة على تنشيط الإنتيجرينات الموجودة على خلايا الدم، بما في ذلك الصفائح الدموية والكرات البيضاء. أظهرت خطوط خلايا اللمفاويات الخالدة المستخلصة من الشخصين عيوب في تنشيط الإنتيجرينات. كان العديد من البروتينات التي تم إشراكها سابقًا في تنشيط الإنتيجرينات، بما في ذلك بروتين راسب-1 المرتبط (RAP1) وعامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية المنظم بالكالسيوم والدياسيليغليسرول-1 (CALDAG-GEF1)، موجودًا ومفعولًا في هذه الخطوط الخلوية. تم تحديد الأساس الجيني لهذا المرض على أنه طفرة نقطية في المنطقة الكودية لجين KINDLIN3 (رمز الجين الرسمي FERMT3). عندما تم تعبير نوع طبيعي من KINDLIN-3 في الخلايا اللمفاوية الخالدة، أصبحت إنتيجريناتها حساسة للإشارات التنشيطية. تشير هذه النتائج إلى مرض وراثي يضر بشدة بصحة الأفراد المصابين ويؤكد على دور أساسي لـ KINDLIN-3 في تنشيط الإنتيجرينات لدى البشر. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت زراعة نخاع العظم المتجانس فعاليتها في تخفيف أعراض المرض.
10534299	نشاط عصبونات AgRP يحفز على التغذية وزيادة الوزن، بينما نشاط عصبونات POMC القريبة منها يؤدي إلى العكس. ومع ذلك، فإن دور المدخلات الغلوتاماتية المثيرة في التحكم في هذه العصبونات غير معروف. لدراسة هذا السؤال، أنتجنا فئران تفتقر إلى مستقبلات NMDA (NMDARs) على عصبونات AgRP أو POMC. حذف مستقبلات NMDA من عصبونات AgRP قلل بشكل كبير من الوزن، الدهون الجسدية، واستهلاك الطعام، بينما لم يكن حذفها من عصبونات POMC له أي تأثير. تنشيط عصبونات AgRP بسبب الصيام، كما تم تقييمه من خلال تعبير c-Fos، mRNA Agrp وNpy، EPSCs المتوسطة بواسطة مستقبلات AMPA، الاستقطاب، ومعدلات إطلاق النيران، يتطلب مستقبلات NMDA. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي عصبونات AgRP وليس عصبونات POMC على أشواك دندريتية، وزيادة المدخلات الغلوتاماتية على عصبونات AgRP بسبب الصيام كانت موازية لزيادة في الأشواك، مما يشير إلى أن الصيام يسبب تكوين المشابك العصبية وتكوين الأشواك. لذا، فإن نقل المشابك الغلوتاماتية وتعديلها بواسطة مستقبلات NMDA تلعب أدوارًا رئيسية في التحكم في عصبونات AgRP وتحديد الاستجابة الخلوية والسلوكية للصيام.
10536636	الخلفية: يُعتقد أن العمي والضعف البصري منتشرة في جنوب السودان. ومع ذلك، فإن العدد والتوزيع الجغرافي غير معروفين بشكل كبير. هدفنا هو تقدير انتشار العمي والضعف البصري، وتحديد الأسباب الرئيسية للعمي والضعف البصري، وتقدير الأهداف لبرامج الوقاية من العمي في منطقة منكيين، جنوب السودان.
10548391	الإنزيم ديبريسوكوين 4-هيدروكسيلاز (CYP2D6)، الذي يحلل العديد من الأدوية المستخدمة على نطاق واسع، هو متعدد الأشكال بشكل كبير. نشاط هذا الإنزيم يختلف بين الأفراد من سريع جدًا إلى عدم وجود نشاط على الإطلاق. لذلك، تختلف القدرة الأيضية، مما يؤدي إلى اختلافات بين الأفراد في الفعالية العلاجية والأعراض الجانبية عند الجرعات الموصى بها. قد يظهر ما يصل إلى 7% من البيض استقلاب الأدوية السريع جدًا (UM) بسبب أليلات وراثية تحتوي على جينات CYP2D6 متعددة الوظيفة، مما يؤدي إلى زيادة كمية الإنزيم المعبّر عنها. تحديد الأفراد الذين يعانون من استقلاب سريع جدًا (UM) له أهمية سريرية محتملة لتعديل الجرعات في علاج الأدوية، بالإضافة إلى تجنب الخطأ في تحديد عدم الالتزام. في دراستنا، اختبرنا اختبارات PCR مصممة حديثًا للكشف عن نمط الجينوم UM. وجدنا انتشارًا بنسبة 3.5% للأفراد الذين يحملون جينات CYP2D6 نشطة مزدوجة في مجموعة من 202 مريضًا نفسيًا.
10557471	هدف الدراسة الحالية هو دراسة تأثير تدخل غذائي يجمع بين معلومات التغذية وزيادة توفر الخضروات والفواكه والخبز الكامل. تم تحديد تأثير التدخل من خلال التغييرات في استهلاك الخضروات والفواكه والخبز الكامل والمغذيات المقدرة. بالإضافة إلى ذلك، استقصت الدراسة ما إذا كان التغييرات في المساهمة النسبية من مصادر غذائية مختلفة للفولات مرتبطة بتغييرات في تركيز الهوموسستين الكلي في البلازما (p-tHcy). شملت الدراسة التجريبية التي استمرت لمدة 5 أشهر 376 متطوعًا من الحرس الوطني النرويجي في فارنس (مجموعة التدخل) و105 متطوعًا من الحرس الوطني النرويجي في هيجليا (مجموعة التحكم). أدت الدراسة إلى زيادة في الاستهلاك الإجمالي للخضروات والفواكه والتوت والعصير (P < 0.001) والخبز الكامل (P < 0.001). أظهر المشاركون في مجموعة التدخل زيادة أكبر في استهلاك الألياف الغذائية (P < 0.001) والفولات (P < 0.001) مقارنة بمجموعة التحكم. كانت المساهمة النسبية للفولات من الفواكه والخضروات والخبز الكامل أعلى في مجموعة التدخل مقارنة بمجموعة التحكم (P < 0.001 لجميعها). كان زيادة استهلاك الفولات من الخبز الكامل مرتبطة بشكل عكسي بانخفاض تركيز p-tHcy (P = 0.017). في المجمل، أدى التدخل الغذائي إلى زيادة في استهلاك الخضروات والفواكه والخبز الكامل وزيادة لاحقة في استهلاك الفولات من هذه المكونات الغذائية. كان انخفاض تركيز p-tHcy مرتبطًا بشكل كبير بزيادة استهلاك الفولات بسبب زيادة استهلاك الخبز الكامل.
10562341	تفعيل خلايا T هو المفتاح الأساسي لنظام المناعة التكيفية. إشارات Ca2+ ضرورية لتفعيل خلايا T وتبدأ كإشارات Ca2+ أولية قصيرة الأجل ومحدودة المكان. يعمل الناقل الثانوي حمض النيكوتينيك الأدينين ثنائي النيوكليوتيد الفوسفات (NAADP) بسرعة عند تفعيل خلايا T ويحفز إشارات Ca2+ المبكرة. طورنا تقنية تصوير عالية الدقة باستخدام عدة صبغات مؤشر Ca2+ فلورية لتحديد هذه الأحداث الإشارية المبكرة واستكشاف القنوات المشاركة في إشارات Ca2+ التي تعتمد على NAADP. في أول ثوانٍ من تفعيل خلايا T الأولية الفأرية أو خلايا Jurkat البشرية مع كريات مغطاة بمضاد ضد CD3، كشفنا عن إشارات Ca2+ قطرها قريب من حد الكشف وكونها قريبة من موقع التفعيل في غشاء البلازما. في خلايا Jurkat التي تم تقليل تعبير مستقبل الريانودين (RyR) أو في خلايا T الأولية من فئران RyR1−/−، إما لم يتم الكشف عن هذه الإشارات Ca2+ المبكرة أو انخفض عدد الإشارات بشكل كبير. كما كانت إشارات Ca2+ المحلية الملاحظة خلال 20 مللي ثانية بعد حقن خلايا Jurkat بـ NAADP حساسة لتقليل تعبير RyR. بالمقابل، لم يكن قناة TRPM2 (قناة مستقبلات الإحساس المؤقت، نوع ملاستاتين 2)، وهي قناة محتملة تستهدفها NAADP، ضرورية لتكوين إشارات Ca2+ الأولية في خلايا T الأولية. لذا، من خلال طريقة التصوير عالية الدقة، حددنا أحداث إطلاق Ca2+ المبكرة في خلايا T وحصلنا على أدلة على مشاركة RyR وNAADP في هذه الإشارات.
10576136	ST2 هو عضو من عائلة مستقبلات الإنترلوكين (IL)-1، ويوجد منه نوعان: نوع مرتبط بالغشاء (ST2L) ونوع قابل للذوبان (sST2). sST2 هو علامة بيولوجية تشير إلى نتائج سيئة لدى مرضى النوبة القلبية (MI). IL-33، وهو الرابط المكتشف حديثًا لـ ST2، ينشط عامل نووي كاسا بي (nuclear factor kappaB) وبالتالي قد ينظم موت الخلايا المبرمج. اختبرنا الفرضية التي تنص على أن IL-33 يكون محميًا للقلب بعد النوبة القلبية من خلال إشارات ST2. طرق وأبحاث: حما IL-33 خلايا العضلات القلبية المزروعة من موت الخلايا المبرمج الناتج عن نقص الأكسجين، وقد تم منع هذا الحماية جزئيًا بواسطة sST2. حفز IL-33 تعبير عوامل مضادة للموت المبرمج مثل XIAP، cIAP1، وsurvivin. لتحديد الدور المحمي للقلب لـ IL-33 في الجسم الحي، أجرينا دراسة عمياء ومتعددة عشوائية لاضطراب التروية وإعادة التروية في الجرذان. خفض IL-33 موت خلايا العضلات القلبية، قمع نشاط الكاسباز-3، وزيادة تعبير بروتينات عائلة IAP. خفض IL-33 حجم النخر والليف في اليوم الخامس عشر؛ بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات الصوتية والدموية أن IL-33 تحسنت وظيفة البطين. لتحديد ما إذا كان الحماية القلبية بواسطة IL-33 يتم من خلال إشارات ST2، أجرينا دراسة عشوائية ومعمية لجرذان ST2(-/-) مقابل جرذان شقيقة من النوع البري في 98 جرذًا تعرضوا للنوبة القلبية. بعد 4 أسابيع من النوبة القلبية، خفض IL-33 توسع البطين وتحسن الوظيفة الانقباضية في الجرذان من النوع البري ولكن ليس في جرذان ST2(-/-). أخيرًا، تحسنت IL-33 البقاء على قيد الحياة بعد النوبة القلبية في الجرذان من النوع البري ولكن ليس في جرذان ST2(-/-). الاستنتاجات: يمنع IL-33 موت خلايا العضلات القلبية ويحسن وظيفة القلب والبقاء على قيد الحياة بعد النوبة القلبية من خلال إشارات ST2.
10577574	الخلفية: في عام 2000، تغيرت البنية التنظيمية لعيادة العناية المركزة في مركز زاندام الطبي (ZMC) من نمط مفتوح إلى نمط مغلق. كان الهدف من هذه الدراسة تقييم تأثير هذا التغيير التنظيمي على نتائج المرضى الجراحيين عالية المخاطر. الطرق: تم مراجعة السجلات الطبية لجميع المرضى الجراحيين عالية المخاطر الذين تم قبولهم في عيادة العناية المركزة من عام 1996 إلى 1998 (النمط المفتوح) ومن عام 2003 إلى 2005 (النمط المغلق). تم تحديد المرضى عالية المخاطر وفقًا لنظام تقييم المخاطر في المرضى الجراحيين (IRIS). تم دراسة المعايير التالية: معدل الوفيات، معدل المضاعفات، مدة الإقامة في عيادة العناية المركزة (LOS)، ومدة الإقامة في المستشفى (LOS). النتائج: كان معدل وفيات مرضى العناية المركزة 25.7% في مجموعة النمط المفتوح و15.8% في مجموعة النمط المغلق (p = 0.01). انخفض معدل المضاعفات من 48.6% إلى 46.1% (p = 0.6). كانت مدة الإقامة المتوسطة في المستشفى 17 يومًا في مجموعة النمط المفتوح، و21 يومًا في مجموعة النمط المغلق (p = 0.03). الاستنتاجات: المرضى الجراحيين عالية المخاطر في عيادة العناية المركزة هم مرضى خضعوا لعمليات جراحية معقدة وغالبًا ما تكون واسعة. هؤلاء المرضى بحاجة إلى علاج متخصص ومراقبة دقيقة لضمان أقصى درجات السلامة والرعاية المثلى. تشير نتائجنا إلى أن النمط المغلق هو بيئة أكثر ملاءمة من النمط المفتوح لتقليل تأثيرات الجراحة عالية المخاطر، وضمان نتائج آمنة في هذه المجموعة من المرضى.
10605189	القشرة المخية لدى الثدييات هي المسؤولة عن أعلى مستويات الوظائف الإرتباطية، المعرفية، والحركية. في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، تمثل القشرة نموذجًا بارزًا للتنوع العصبي الكبير، وتصنف بشكل عام إلى عصبونات الإرسال المثيرة (PNs) وعصبونات التثبيط الداخلية (INs). نستعرض هنا التقدم الأخير في فهم الاستراتيجيات والآليات التي تشكل تنوع العصبونات الإرسالية خلال التكوين الجنيني، ونناقش كيفية الحفاظ على فئات العصبونات الإرسالية بعد الولادة، طوال حياة الكائن الحي. بالإضافة إلى ذلك، ننظر إلى الاحتمال الجذاب الذي يشير إلى أن العصبونات الإرسالية قد تكون قابلة لإعادة البرمجة الموجهة لخصائصها الخاصة بالفئة، مما يتيح زيادة مرونة القشرة في البالغ.
10617916	الخلفية. علاج المركب القائم على الأرتيميسينين يقلل من وجود خلايا الميكروغاميتوسيت الماكروسكوبية المؤكدة بالمجهرية والعدوى بالبعوض. ومع ذلك، كشف التقنيات الجزيئية مؤخرًا عن انتشار عالٍ لوجود خلايا الميكروغاميتوسيت الميكروسكوبية. كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد تأثير علاج السلفادوكسين-بيريميثامين (SP) وحده، وعلاج SP مع الأمودياقوين (AQ)، وSP مع الأرتيسونات (AS)، والأرتيميثر-لوميفانترين (AL؛ كورتيم) على وجود خلايا الميكروغاميتوسيت الميكروسكوبية والعدوى. الطرق. تم توزيع أطفال كينيون (n=528) تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر و10 سنوات على أربع مجموعات علاجية. تم تحديد وجود خلايا الميكروغاميتوسيت بواسطة المجهرية وتقنية تكاثر الحمض النووي الكمي القائمة على تسلسل Pfs25 RNA (Pfs25 QT-NASBA). تم تحديد الانتقال بواسطة اختبارات تغذية الغشاء. النتائج. كان انتشار خلايا الميكروغاميتوسيت، كما تم تحديده بواسطة Pfs25 QT-NASBA، 89.4% (219/245) عند التسجيل وانخفض بعد العلاج بـ SP مع AS، وSP مع AQ، وAL. كشف اختبارات تغذية الغشاء لمجموعة من الأطفال المختارين عشوائيًا أن نسبة الأطفال المعديين كانت أعلى من المتوقع بمقدار 4 أضعاف بناءً على المجهرية. لم يقلل علاج المركب القائم على الأرتيميسينين بشكل كبير من نسبة الأطفال المعديين، ولكن قلل من نسبة البعوض المعدي. الاستنتاجات. وجود خلايا الميكروغاميتوسيت الميكروسكوبية شائع بعد العلاج ويساهم بشكل كبير في عدوى البعوض. يجب تفسير نتائجنا في سياق شدة الانتقال، ولكن يبدو أن تأثير علاج المركب القائم على الأرتيميسينين على انتقال الملاريا معتدل ومحدود بمدة حمل خلايا الميكروغاميتوسيت ونسبة البعوض المعدي من قبل الحاملين.
10627801	البروتين الهليكاز DExD/H RNA، الجين الذي يتم تنشيطه بواسطة حمض الريتينويك I (RIG-I) والجين 5 المرتبط بتمايز الميلانوما (MDA5) هما مستقبلات داخل الخلايا الرئيسية التي تعترف بالعدوى الفيروسية لإنتاج الإنترفرون من النوع الأول. الجين الهليكاز الثالث، Lgp2، متجانس لـ Rig-I و Mda5 ولكن يفتقر إلى مجال تنشيط الكاسباز والتجنيد. أنتجنا فئران ناقصة الجين Lgp2 ونبلغ عن أن فقدان هذا الجين يجعل الخلايا أكثر حساسية لتأثير حمض البولي إنوسينيك/البولي سيتيديليك السيتوبلازمي في إنتاج الإنترفرون من النوع الأول. ومع ذلك، وجد أن تثبيط التغذية الراجعة السلبية لنسخ IFN-beta كان طبيعيًا في غياب LGP2، مما يشير إلى أن LGP2 ليس المنظم السالب الرئيسي لإنتاج الإنترفرون من النوع الأول. تشير بياناتنا أيضًا إلى أن فئران Lgp2-/- أظهرت مقاومة للعدوى الفيروسية القاتلة لفيروس التهاب الفم الفموي، وهو فيروس يتم التعرف على وسيطاته الرنا التكراري بشكل خاص بواسطة RIG-I وليس بواسطة MDA5 لبدء إنتاج الإنترفرون من النوع الأول. ومع ذلك، لوحظ أن الفئران التي تفتقر إلى LGP2 تظهر عيبًا في إنتاج الإنترفرون من النوع الأول ردًا على العدوى بفيروس التهاب الدماغ والقلب، والذي يتم تنشيط استجابات المناعة الفطرية المعتمدة على MDA5. بشكل جماعي، تشير بياناتنا إلى دور تنظيمي مختلف لـ LGP2 في بدء مسارات إشارات المناعة الفطرية بعد عدوى فيروسات الرنا.
10641715	التراجيديا 21 (الثلاثية 21) هي أكثر الاضطرابات الكروموسومية القابلة للحياة شيوعًا التي تؤدي إلى إعاقة ذهنية وعديد من الشذوذات التنموية الأخرى. في هذا البحث، نقدم توليد وتوصيف خلايا جذعية متعددة القدرات مشتقة من توائم أحادية الزيجوت غير متطابقة في ثلاثية 21 بهدف القضاء على تأثيرات التباين في الخلفية الجينية. التغيرات الملاحظة من خلال التحليل الجيني على مستوى الخلايا الجذعية متعددة القدرات وفي البداية في التطور المبكر توضح توقيع المرض التنموي لاضطراب تراجيديا 21. بالإضافة إلى ذلك، لاحظنا تمايزًا عصبيًا غير طبيعي للخلايا الجذعية متعددة القدرات لاضطراب تراجيديا 21 في حيوانات الفئران NOD-SCID عندما تشكل ورمًا غديًا، وفي المختبر عندما تم تمايزها إلى خلايا سلفية عصبية وخلايا عصبية. كانت هذه العيوب مرتبطة بتغييرات في بنية وكثافة الخلايا العصبية والخلايا النجمية والخلايا الدبقية البيضاء، بالإضافة إلى تعبير غير طبيعي لجينات مشاركتة في التكوين العصبي وتحديد الخط السلالي والتمايز. بالإضافة إلى ذلك، نقدم أدلة جديدة تشير إلى أن كيناز 1A ذو النوعية المزدوجة للتيروزين (DYRK1A) على الكروموسوم 21 ربما يساهم في هذه العيوب. ومن الأهمية بمكان، وجدنا أن استهداف DYRK1A دوائيًا أو بواسطة shRNA يؤدي إلى تصحيح كبير لهذه العيوب.
10648422	تكاثر الفيروس ونقل الميكروبات من الأمعاء إلى الدم أثناء عدوى فيروس نقص المناعة البشرية يؤدي إلى تنشيط مناعي مفرط، مما يساهم في انخفاض عدد خلايا CD4+ T أثناء العدوى. يتم تنشيط PD-1 (بروتين موت منظم-1) و IL-10 (إنترلوكين-10) أثناء عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. منع التفاعلات بين PD-1 وبروتين موت منظم-1 (PD-L1) وبين IL-10 ومستقبل IL-10 (IL-10R) يؤدي إلى إزالة الفيروس وتحسين وظيفة خلايا T في نماذج الحيوانات من العدوى الفيروسية المزمنة. نوضح هنا أن كميات كبيرة من منتجات الميكروبات والسيتوكينات الالتهابية في بلازما مرضى فيروس نقص المناعة البشرية تؤدي إلى زيادة تعبير PD-1 على الخلايا المتغصنة، مما يتوافق مع تراكيز عالية من IL-10 في البلازما. تحفيز PD-1 المعبر عنه على الخلايا المتغصنة بواسطة PD-L1 المعبر عنه على أنواع مختلفة من الخلايا يؤدي إلى إنتاج IL-10، مما يسبب خلل وظيفي قابل للانعكاس في خلايا CD4+ T. نوضح وظيفة جديدة لـ PD-1 حيث تمنع منتجات الميكروبات توسع خلايا T ووظيفتها من خلال زيادة مستويات PD-1 وإنتاج IL-10 بواسطة الخلايا المتغصنة بعد ارتباط PD-1 بـ PD-L1.
1065627	الصلابة هي خاصية بيولوجية فيزيائية للمصفوفة خارج الخلية التي تؤثر على وظائف الخلايا، بما في ذلك التكاثر، والاختراق، والتمايز، وقد تؤثر أيضًا على استجابات العلاج. المتانة العلاجية في علاج السرطان تبقى مشكلة لكل من العلاج الكيميائي والأدوية المستهدفة للطرق، ولكن الأسباب لذلك غير واضحة. تقدم الورم يرافقه تغييرات في الخصائص البيولوجية فيزيائية للنسيج، وسألنا عما إذا كانت صلابة المصفوفة تؤثر على الحالات الحساسة مقابل المقاومة في استجابات خلايا سرطان الثدي المعززة HER2 للمثبط الحركي المستهدف HER2 لاباتينيب. تأثير لاباتينيب المضاد للتكاثر كان عكسيًا متناسبًا مع مرونة المواد اللاصقة. خفض تنظيم عوامل تنشيط النسخ الحساسة للآلية YAP وTAZ، إما بواسطة siRNA أو باستخدام مثبط YAP/TEAD الجزيئي الصغير فيرتيبورفين، أزالت مقاومة لاباتينيب التي تعتمد على مرونة المواد. خفض YAP في الجسم الحي في الفئران أيضًا أبطأ نمو الأورام المعززة HER2 المزروعة، مما يظهر اتجاهًا لزيادة الحساسية لاباتينيب مع انخفاض YAP. لذلك ندرس دور الصلابة في مقاومة وفعالية علاج مستهدف للطريق HER2 عبر فرع نقل الإشارة الميكانيكية في مسار هيبو.
10692412	الخلفية: إحصائية Kulldorff المكانية ونسخة البرمجيات الخاصة بها - SaTScan - تُستخدم على نطاق واسع للكشف عن وتقييم تجمعات جغرافية. ومع ذلك، هناك نقطتان تجعلان استخدام هذه الطريقة وتفسير نتائجها غير سهلة: (1) لا تحتوي الطريقة على دعم خرائطي لفهم التجمعات في سياق جغرافي و(2) تكون نتائج الطريقة حساسة لاختيارات المعاملات المتعلقة بتقسيم التجمعات (المعروف باسم معاملات التقسيم)، ولكن النظام لا يقدم أي دعم مباشر لاختيار هذه المعاملات. نستخدم طرق تحليل البيانات الجغرافية البصرية التقليدية والجديدة لمعالجة هذه القضايا وتحسين تفسير نتائج SaTScan. نوضح نهجنا في تحليل البيانات الجغرافية البصرية في دراسة حالة تحليل وفيات سرطان عنق الرحم في الولايات المتحدة. النتائج: نتعامل مع المشكلة الأولى من خلال تقديم واجهة بصرية تفاعلية لدعم تفسير نتائج SaTScan. أدي بحثنا لمعالجة المشكلة الثانية إلى مناقشة أوسع حول حساسية نتائج SaTScan لاختيارات المعاملات. تتكون الحساسية من جزأين: (1) يمكن أن تحدد الطريقة تجمعات، وهي ذات دلالة إحصائية، تحتوي على محتويات غير متجانسة من مواقع ذات مخاطر عالية ومواقع ذات مخاطر منخفضة و(2) يمكن أن تحدد الطريقة تجمعات غير مستقرة في الموقع والحجم مع تغير معامل تقسيم المسح المكاني. لدراسة استقرار نتائج التجمعات، أجرينا عدة عمليات مسح باستخدام SaTScan مع معلمات مختارة بشكل منهجي. أظهرت النتائج، عند مسح مجموعة بيانات مكانية كبيرة (على سبيل المثال، بيانات الولايات المتحدة المجمعة حسب المقاطعة)، أن لا يوجد قيمة واحدة لمقياس المسح المكاني معروفة بأنها مثالية لتحديد التجمعات التي توجد على مقاييس مختلفة؛ بدلاً من ذلك، يكون عدة مسحات تختلف المعلمات ضرورية. نقدم طريقة جديدة لقياس وتصور الموثوقية التي تسهل تحديد التجمعات المتجانسة التي تكون مستقرة عبر مقاييس التحليل. أخيراً، نقدم نهجًا منطقيًا للانتقال عبر تحليل نتائج SaTScan. الخلاصة: يتيح النهج التحليلي البصري الجغرافي الموصوف في هذا المقال تفسير طرق كشف التجمعات المكانية من خلال تقديم تمثيل خرائطي لنتائج SaTScan وتقديم طرق وأدوات تصويرية تدعم اختيار معلمات SaTScan. تفرق طرقنا بين التجمعات غير المتجانسة والمتجانسة وتقييم استقرار التجمعات عبر مقاييس التحليل. الطريقة: قمنا بتحليل بيانات وفيات سرطان عنق الرحم للولايات المتحدة المجمعة حسب المقاطعة بين عامي 2000 و2004. قمنا بتشغيل SaTScan على مجموعة البيانات خمسين مرة مع اختيارات معلمات مختلفة. يربط نهجنا في تحليل البيانات الجغرافية البصرية SaTScan مع منصة التحليل البصري الخاصة بنا، مما يتيح للمستخدمين استكشاف وتقييم نتائج SaTScan التي تنتجها اختيارات معلمات مختلفة بشكل تفاعلي. يتم تصوير نسبة الوفيات المعيارية والمعدلات الموثوقة لجميع المقاطعات لتحديد التجمعات المتجانسة المستقرة. قمنا بتقييم نتائج تحليلنا من خلال مقارنتها مع تلك التي تنتجها تقنيات مستقلة أخرى، بما في ذلك طرق تنعيم بايز التجريبي وتنعيم كافادار المكاني. تم تطوير النهج التحليلي البصري الجغرافي الموصوف هنا وتنفيذه في أداة استعلامنا القائمة على Java.
10692948	CONTEXT: تقديم العادات الغذائية في مرحلة الطفولة المبكرة بهدف الوقاية من تصلب الشرايين يتوافق مع النمو الطبيعي، ولكن تأثيره على التطور العصبي غير معروف. الهدف: تحليل كيفية تأثير الاستشارة الوالدية التي تهدف إلى الحفاظ على نظام غذائي للأطفال يحتوي على نسبة منخفضة من الدهون المشبعة والكوليسترول على التطور العصبي خلال السنوات الخمس الأولى من الحياة. التصميم: دراسة عشوائية مقترنة أجريت بين فبراير 1990 ونوفمبر 1996. المكان: عيادة خارجية في قسم جامعة في توركو، فنلندا. المشاركين: 1062 رضيعًا في عمر سبعة أشهر وأولياء أمورهم، تم تجنيدهم في عيادات الأطفال السليمين بين عامي 1990 و1992. في عمر 5 سنوات، كان 496 طفلًا لا يزالون يعيشون في مدينة توركو متاحين للمشاركة في اختبارات التطور العصبي. التدخل: تم توزيع المشاركين عشوائيًا للحصول على استشارة فردية تهدف إلى تقليل استهلاك الدهون لدى الطفل إلى 30% إلى 35% من الطاقة اليومية، بنسبة دهون مشبعة: أحادية غير مشبعة: متعددة غير مشبعة 1:1:1، واستهلاك كولسترول أقل من 200 ملغ/يوم (n = 540) أو التعليم الصحي المعتاد (مجموعة التحكم، n = 522). النتائج الرئيسية: استهلاك المغذيات، تركيزات الدهون في المصل، والتطور العصبي في عمر 5 سنوات، بين الأطفال في مجموعات التدخل والتحكم. النتائج: كان استهلاك الدهون، الدهون المشبعة، والكوليسترول المطلق والنسبي لدى الأطفال في مجموعة التدخل أقل بكثير من القيم المقابلة للأطفال في مجموعة التحكم. كانت النسبة المتوسطة (الانحراف المعياري) من الطاقة اليومية في عمر 5 سنوات لمجموعات التدخل والتحكم كما يلي: للدهون الكلية، 30.6% (4.5%) مقابل 33.4% (4.4%) (P<. 001); وللدهون المشبعة، 11.7% (2.3%) مقابل 14.5% (2.4%) (P<.001). كانت متوسط استهلاك الكوليسترول 164.2 ملغ (60.1 ملغ) و192.5 ملغ (71.9 ملغ) (P<.001) لمجموعات التدخل والتحكم، على التوالي. كانت تركيزات الكوليسترول في المصل باستمرار أقل بنسبة 3% إلى 5% لدى الأطفال في مجموعة التدخل مقارنة بالأطفال في مجموعة التحكم. في عمر 5 سنوات، كانت تركيز الكوليسترول في المصل المتوسط (الانحراف المعياري) لمجموعة التدخل 4.27 (0.63) ممول/لتر (165 [24] ملغ/ديسيلتر) وللمجموعة التحكم 4.41 (0.74) ممول/لتر (170 [29] ملغ/ديسيلتر) (P =.04). كان تطور الأطفال في مجموعة التدخل على الأقل مثل تطور الأطفال في مجموعة التحكم. كانت المخاطر النسبية للأطفال في مجموعة التدخل للفشل في اختبارات مهارات الكلام واللغة، الوظائف الحركية الكبيرة بالإضافة إلى الإدراك، ومهارات الحركة البصرية 0.95 (فاصل الثقة 90% [CI], 0.60-1.49)، 0.95 (90% CI, 0.58-1.55)، و0.65 (90% CI, 0.39-1.08)، على التوالي (P =.85,.86، و.16، على التوالي، مقابل الأطفال في مجموعة التحكم). الخلاصة: تشير بياناتنا إلى أن الاستشارة الغذائية المستمرة الموجهة للأطفال خلال السنوات الخمس الأولى من حياة الطفل تقلل من زيادة الكوليسترول في المصل المرتبطة بالعمر لدى الأطفال وتتوافق مع التطور العصبي الطبيعي. JAMA. 2000;284:993-1000
10697096	الخلفية: كان الغرض من هذه الدراسة هو اختبار الفرضية التي تنص على أن استجابات توسع الأوعية الدموية في الشرايين التاجية المقاومة في الخنازير تتحسن مع التدريب الرياضي. الطرق والنتيج: تم تقسيم خنازير يوكاتان الصغيرة بشكل عشوائي إلى مجموعتين: مجموعة تدريب رياضي (ET) ومجموعة تحكم غير نشطة (SED). خضعت خنازير المجموعة ET لبرنامج تدريبي على جهاز المشي المتدرج لمدة 16 إلى 20 أسبوعًا، بينما بقيت خنازير المجموعة SED غير نشطة خلال نفس الفترة. تم عزل الشرايين التاجية المقاومة التي يبلغ قطرها 64 إلى 157 ميكرو متر لتقييم استجابات الاسترخاء في المختبر تجاه الموسعات غير التابعة للبطانية الوعائية: نترات الصوديوم (1 x 10(-10) إلى 1 x 10(-4) مول/لتر) والأدينوزين (1 x 10(-10) إلى 1 x 10(-5) مول/لتر)، بالإضافة إلى البراديكينين (1 x 10(-13) إلى 3 x 10(-7) مول/لتر)، وهو عامل تابع للبطانية الوعائية. لم تتغير استجابات الاسترخاء تجاه الأدينوزين ونترات الصوديوم مع التدريب الرياضي. ومع ذلك، تم تعزيز الاسترخاء التابع للبطانية الوعائية تجاه البراديكينين في الشرايين التاجية المقاومة في خنازير المجموعة ET (IC50: ET, 0.07 ± 0.02 نانو مول/لتر؛ SED, 1.59 ± 0.09 نانو مول/لتر). لتحديد ما إذا كان البروستاغلاندينات أو مسار إنزيم أكسدة النيتريك المشاركة في التغييرات التي تسببها التدريب الرياضي في توسع الأوعية الدموية الذي يسببه البراديكينين، تم فحص استجابات البراديكينين في الشرايين التاجية المقاومة من كل من خنازير المجموعة ET والمجموعة SED في وجود الإندوميثاسين وفي وجود نيترو-مونوميثيل L-أرجينين (L-NMMA). تسبب الإندوميثاسين وL-NMMA في تثبيط كبير لاسترخاء البراديكينين في الأوعية من كلا المجموعتين. على الرغم من تقليل استرخاء البراديكينين بعد الإندوميثاسين، كان توسع الأوعية الدموية الذي يسببه البراديكينين لا يزال محسنًا في الأوعية من مجموعة التدريب. تسبب L-NMMA في تثبيط أكبر لاسترخاء البراديكينين في الشرايين التاجية المقاومة في خنازير المجموعة ET مقارنة بالشرايين من خنازير المجموعة SED، مما ألغى التحسين الذي سببه التدريب في استجابات البراديكينين. الاستنتاجات: تشير هذه النتائج إلى أن التدريب الرياضي يعزز توسع الأوعية الدموية الذي يسببه البراديكينين من خلال زيادة إنتاج عامل الاسترخاء المستمد من البطانية الوعائية/أكسيد النيتريك عبر مسار L-أرجينين/إنزيم أكسدة النيتريك.
10698739	فقدان وظيفة Omi/HtrA2 يؤدي إلى فقدان خلايا عصبية في نماذج الفئران وقد ارتبط بتدهور عصبي في مرض باركنسون ومرض هنتنغتون. Omi/HtrA2 هو بروتين سيرين بروتياز يتم إطلاقه كعامل محفز للوفاة الخلوية من الفضاء بين الغشاءين الميتوكوندريالي إلى السيتوبلازم. تحت الظروف الفسيولوجية، يُعتقد أن Omi/HtrA2 يشارك في الحماية ضد الإجهاد الخلوي، ولكن الآليات الخلوية والجزيئية غير واضحة. تسبب نقص Omi/HtrA2 تراكم الأنواع التفاعلية للأكسجين وانخفاض جهد غشاء الميتوكوندريا. في خلايا الألياف الجنينية للفئران التي تم حذف Omi/HtrA2 منها، بالإضافة إلى خلايا HeLa البشرية التي تم إسكات Omi/HtrA2 فيها وخلايا Drosophila S2R+، وجدنا من خلال تصوير الخلايا الحية أن الميتوكوندريا قد طالت. أكدت المجهر الإلكتروني التغييرات في شكل الميتوكوندريا وأظهرت بنية غير طبيعية للحواف. عند فحص مستويات البروتينات المشاركة في اندماج الميتوكوندريا، وجدنا زيادة انتقائية في بروتين OPA1 الأكثر قابلية للذوبان. استعادة خلايا الحذف بالنسخة الطبيعية من Omi/HtrA2 ولكن ليس مع الطفرات البروتيازية [S306A]Omi/HtrA2 عكس ظاهرة طول الميتوكوندريا وتغييرات OPA1. أخيراً، أظهرت التعايش المناعي مباشرة تفاعل Omi/HtrA2 مع OPA1 الأصلي. لذا، نظهر لأول مرة تأثير مباشر لفقدان Omi/HtrA2 على شكل الميتوكوندريا ونوضح دورًا جديدًا لهذا البروتياز السيريني الميتوكوندري في تعديل OPA1. تؤكد نتائجنا على دور حاسم لاضطراب ديناميكيات الميتوكوندريا في اضطرابات التدهور العصبي.
10699587	الهدف: تم وصف درجة غليسون (GS)، مرحلة T، وحالة العقد اللمفاوية المرضية على أنها عوامل رئيسية مستقلة لتوقع الوفاة بسبب سرطان البروستاتا لدى الرجال الذين يتلقون العلاج الإشعاعي الخارجي (XRT). في هذه التحليل، ندمج هذه العوامل الثلاثة لتحديد مجموعات تنبؤية تتوافق مع البقاء على قيد الحياة الخاص بالمرض (DSS) من سرطان البروستاتا. الطرق والمواد: تم اختيار الرجال الذين شاركوا في أحد التجارب العشوائية من المرحلة الثالثة لمجموعة العلاج الإشعاعي (RTOG) بين عامي 1975 و1992، لعلاج سرطان البروستاتا المحلي (CAP) (n = 1557) لهذه التحليل. تم تضمين المرضى إذا: 1) كانوا قابلين للتقييم، ومؤهلين للمشاركة في التجربة؛ 2) لم يتلقوا أي علاج هرموني مع العلاج الأولي؛ و3) كانت متابعة متاحة. بالنسبة لهذه الدراسة، تم إعلان حدث DSS إذا: 1) تم تأكيد الوفاة بسبب CAP؛ 2) كانت الوفاة بسبب مضاعفات العلاج؛ أو 3) كانت الوفاة من أسباب غير معروفة مع وجود ورم نشط. بلغ متوسط متابعة المرضى الذين تلقوا العلاج في الدراسات المبكرة والمتأخرة لمجموعة RTOG أكثر من 11 و6 سنوات على التوالي. تم تحديد المجموعات الفرعية بناءً على درجة GS قبل العلاج، مرحلة T، والعقدة اللمفاوية بحيث تم دمج المرضى الذين لديهم نفس مستوى المخاطر من الوفاة بسبب سرطان البروستاتا. النتائج: من خلال دمج المرضى الذين لديهم نفس DSS، تم تحديد أربع مجموعات فرعية. مجموعة المخاطر 1: كانت لديها درجة GS = 2-6، وT1-2Nx؛ مجموعة 2: GS = 2-6، T3Nx؛ أو GS = 2-6، N+، أو GS = 7، T1-2Nx؛ مجموعة 3: T3Nx، GS = 7؛ أو N+، GS = 7، أو T1-2Nx، GS = 8-10؛ ومجموعة 4: كانت T3Nx، GS = 8-10، أو N+، GS = 8-10. كان البقاء على قيد الحياة الخاص بالمرض (DSS) لمدة 5، 10، و15 عامًا 96%، 86%، و72%; 94%، 75%، و61%; 83%، 62%، و39%; و64%، 34%، و27% على التوالي لمجموعات 1 إلى 4. الاستنتاجات: التعرف على هذه المجموعات الأربع للمخاطر يوفر أساسًا لتقدير البقاء على قيد الحياة الخاص بالمرض طويل الأجل لدى الرجال الذين يتلقون XRT وحده، وييسر تصميم التجارب العشوائية المستقبلية.
10704438	الخلايا مجهزة بشبكة إشارات داخلية تُعرف باسم استجابة تلف الحمض النووي (DDR). تقوم هذه الشبكة بالإشارات بملاحظة تلفات الحمض النووي وتنشيط مختلف المسارات اللاحقة لتنسيق توقف دورة الخلية مع إصلاح الحمض النووي المتضرر. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تتوسط الاستجابة لتلف الحمض النووي في إزالة الخلايا المتأثرة التي لا يمكن إصلاحها من خلال الاستموات أو الشيخوخة. يمكن تنشيط الاستجابة لتلف الحمض النووي ردًا على تلف الحمض النووي خلال دورة الخلية بأكملها، على الرغم من أن مدى إشارات الاستجابة لتلف الحمض النووي يختلف في كل مرحلة من مراحل دورة الخلية. خاصة في رد فعل على كسور مزدوجة في الحمض النووي، لوحظ استجابة هامشية جدًا خلال الانقسام المتساوي. منذ البداية، تم التعرف على أن الخلايا التي تعرضت للإشعاع أثناء الانقسام المتساوي استمرت في الانقسام دون إصلاح الكروموسومات المكسورة. على الرغم من أن هذه الملاحظات الأولية تشير إلى تقليل إصلاح الحمض النووي وعدم وجود توقف حاد في دورة الخلية بسبب تلف الحمض النووي، إلا أن فهم إعادة توصيل آليات إشارات الاستجابة لتلف الحمض النووي أثناء الانقسام المتساوي تم تقديمه مؤخرًا. يبدو أن آليات مختلفة تعمل على تعطيل محاور إشارات محددة من شبكة الاستجابة لتلف الحمض النووي أثناء الانقسام المتساوي. من المهم أن الخلايا الانقسامية لا تعطيل الشبكة بأكملها من الاستجابة لتلف الحمض النووي، بل تبدو أنها تحدد تلف الحمض النووي لإصلاحه بعد الانقسام. نظرًا لأن علاج السرطان يشمل غالبًا عوامل تسبب تلف الحمض النووي بالإضافة إلى عوامل تمنع تقدم الانقسام المتساوي، فإن فهم أفضل لكيفية التعامل مع الخلايا السرطانية مع تلف الحمض النووي خلال مرحلة الاستراحة مقابل الانقسام المتساوي هو أمر ذو أهمية سريرية. في هذا المراجعة، يتم مناقشة التفاصيل الجزيئية المتعلقة بإشارات الاستجابة لتلف الحمض النووي أثناء الانقسام المتساوي بالإضافة إلى عواقب مواجهة تلف الحمض النووي أثناء الانقسام المتساوي على مصير الخلية.
1071991	تظل اللقاحات الحية المضعفة من فيروس نقص المناعة لدى القردة (SIV) (LAVs) هي الأكثر فعالية بين جميع اللقاحات في نماذج القردة غير البشرية لفيروس نقص المناعة البشرية والإيدز، على الرغم من أن أساس حمايةها القوية يبقى غير مفهوم جيدًا. هنا نظهر أن درجة الحماية التي توفرها اللقاحات الحية المضعفة ضد تحدي فيروس SIVmac239 من النوع البري عن طريق الوريد تتوافق بشكل قوي مع حجم ووظيفة خلايا T الخاصة بفيروس SIV، التي تميزت كخلايا فعالة في العقد اللمفاوية، وليس مع استجابات هذه الخلايا في الدم أو مع أي معلمات مناعية خلوية أو مناعية بائية أو مناعية فطرية. وجدنا أن الحفاظ على استجابات خلايا T الواقية يرتبط بتكاثر اللقاحات الحية المضعفة المستمر في العقد اللمفاوية، وهو ما يحدث بشكل شبه حصري في خلايا T المساعدة الحويصلية. لذا، تحافظ اللقاحات الحية المضعفة الفعالة على خلايا T الخاصة بفيروس SIV، التي تميزت كخلايا فعالة، وتوجد في الأنسجة اللمفاوية، وتقطع وتثبط تضاعف فيروس SIV من النوع البري في المراحل المبكرة، ويمكنها إذا كانت موجودة بتركيزات كافية أن تسيطر بشكل كامل وربما تزيل العدوى، وهو ملاحظات توفر أساسًا لتطوير متجهات آمنة ومستمرة يمكن أن تستحث وتحفز مثل هذه الاستجابات.
10749308	الدراسات التي تستخدم الوهمية (البلاسيبو) تُستخدم على نطاق واسع في تطوير الأدوية الجديدة. غالبًا ما تُواجه هذه الدراسات بالانتقادات على أنها غير أخلاقية في الحالات التي يمكن فيها علاج المرضى بالعلاج الفعال الموجود (1-7). من المهم مناقشة القضايا المتعلقة بوقت قبول الوهمية أخلاقيًا ووقت الحاجة العلمية إليها. أخلاقيات استخدام الوهمية في الدراسات السريرية البيان الهلسنكي البيان الهلسنكي (8) هو وثيقة دولية تصف المبادئ الأخلاقية للبحث السريري. الذين يدعون أن استخدام الوهمية غير أخلاقي كلما كان هناك علاج فعال معروف للظاهرة عادةً ما يستشهدون بالعبارة التالية من البيان لدعم موقفهم: في أي دراسة طبية، يجب أن يتم التأكد من أن كل مريض، بما في ذلك المرضى في مجموعة التحكم، إذا كانت موجودة، يتلقى أفضل طريقة تشخيصية وعلاجية مثبتة. نحن نعتقد أن تفسير هذه العبارة على أنها تمنع استخدام الوهمية كلما كان هناك علاج فعال موجود غير مقبول. أولاً، يتطلب أن يتلقى جميع المرضى أفضل طريقة تشخيصية وعلاجية مثبتة منعًا لا فقط للدراسات التي تستخدم الوهمية، بل أيضًا للدراسات التي تستخدم العلاجات الفعالة والمتحكم بها تاريخيًا. عندما يكون هناك علاج فعال، فإن المريض الذي يتلقى العلاج التجريبي بدلاً من العلاج المعتمد لا يتلقى بالتأكيد أفضل علاج مثبت. ثانيًا، لا يبدو من المعقول أن نعتبر جميع الفشل في استخدام العلاج الفعال المعروف مكافئًا. تاريخيًا، كانت المخاوف بشأن استخدام الوهمية عادةً ما تنشأ في سياق الأمراض الخطيرة. هناك اتفاق عالمي على أن استخدام الوهمية أو التحكم غير المعالج هو غير أخلاقي تقريبًا عندما يكون هناك علاج ثبت أنه يحسن البقاء أو يقلل من المرض الخطير. ولكن في الحالات التي لا تؤثر فيها العلاجات على صحة المريض على المدى الطويل، لا يبدو أن هناك ضرورة أخلاقية لاستخدام العلاجات الموجودة. هل يمكن، على سبيل المثال، أن يكون استخدام الوهمية في دراسة جديدة لعلاج الصلع غير أخلاقي لأن المينوكسيديل الموضعي أو الفيناستيريد الفموي يمكن أن ينمو الشعر؟ هل من غير الأخلاقي استخدام الوهمية في الدراسات قصيرة الأجل للأدوية التي تعالج الحساسية، الأرق، القلق، الأمراض الجلدية، حرقة المعدة، أو الصداع في المرضى الذين تم إطلاعهم بالكامل؟ نحن لا نعتقد أن هناك أساسًا معقولًا للادعاء بأن مثل هذه الدراسات ودراسات أخرى متعددة التي تستخدم الوهمية غير أخلاقية وأن المريض المدرك لا يمكن أن يطلب منه المشاركة فيها. ثالثًا، هناك أسباب جيدة للشك في أن العبارة المشار إليها كانت تهدف إلى منع الدراسات التي تستخدم الوهمية. العبارة التي تم مناقشتها لم تكن جزءًا من البيان الأصلي لعام 1964، بل تم إضافتها في عام 1975 لتعزيز فكرة أن العلاقة بين الطبيب والمريض يجب أن تُحترم كما لو كانت في وضع علاجي نقي لا يشمل أهداف البحث (8). في التفسير الذي رافق التغيير في عام 1975، لم يتم حتى ذكر قضية الدراسات التي تستخدم الوهمية (9). رفضت جمعية الأطباء الأمريكية (10)، ومنظمة الصحة العالمية (11)، ومجلس المنظمات الدولية للعلوم الطبية (12) الموقف الذي ينص على أن البيان يمنع بشكل عام الدراسات التي تستخدم الوهمية عندما يكون هناك علاج مثبت. الموافقة المستنيرة في الدراسات التي تستخدم الوهمية يجب أن يتم إطلاع المرضى الذين يتم طلب مشاركتهم في دراسة تستخدم الوهمية على وجود أي علاج فعال، وأن يكونوا قادرين على استكشاف نتائج تأجيل مثل هذا العلاج مع الباحث، وأن يقدموا موافقة مستنيرة بالكامل. القلق بشأن ما إذا كانت الموافقة على المشاركة في الدراسات مستنيرة كما نريد أن نعتقد هو صحيح، ولكن هذه المخاوف تنطبق أيضًا على قرار المريض في التخلي عن العلاج الفعال المعروف ومخاطرة التعرض لعامل جديد محتمل أن يكون غير فعال أو حتى ضار في دراسة تستخدم العلاج الفعال كما تنطبق على قرار قبول استمرار الأعراض في دراسة تستخدم الوهمية. لذلك، هذه المشكلة ليست خاصة بالدراسات التي تستخدم الوهمية. لأسباب ما سبق، نستنتج أن الدراسات التي تستخدم الوهمية يمكن أن تُجرى أخلاقيًا حتى لو كان هناك علاج فعال، بشرط أن لا يتم إضرار المرضى بالمشاركة وأن يكونوا مدركين بالكامل لخياراتهم. على الرغم من أن تطبيق هذا المعيار سيكون في بعض الأحيان واضحًا، إلا أنه في حالات أخرى لن يكون كذلك، وقد يكون هناك جدل حول نتائج تأجيل العلاج (13). تقييم الفعالية مع الدراسات التي تستخدم العلاج الفعال تثير الدراسات السريرية التي، بسبب العيوب في تصميم الدراسة أو تنفيذها، من المرجح أن لا توفر نتائج علمية صالحة وذات معنى سريريًا مخاوف أخلاقية خاصة بها (12، 14). الباقي من هذا الورقة سيبحث في عدم قدرة البدائل المقترحة عادةً للدراسات التي تستخدم الوهمية على تقييم فعالية العلاجات الجديدة في العديد من الإعدادات الطبية. الدراسات التي تستخدم العلاج الفعال (دراسات التوافق) قدرة إجراء دراسة تستخدم الوهمية أخلاقيًا في وضع معين لا يعني بالضرورة أن يجب إجراء مثل هذه الدراسات عندما يكون هناك علاج فعال. قد يفضل المرضى والأطباء أيضًا دراسة في которой يتلقى كل مشارك علاجًا فعالًا. ما تبقى هو فحص لماذا تكون الدراسات التي تستخدم الوهمية (أو بشكل عام، الدراسات التي تهدف إلى إظهار ميزة علاج على آخر) غالبًا ما تكون ضرورية لإثبات فعالية العلاجات الجديدة ولا يمكن استبدالها بالدراسات التي تستخدم العلاج الفعال التي تظهر أن الدواء الجديد مكافئ أو غير أدنى من عامل فعال معروف. تم التعرف على القيود التي تواجه الدراسات التي تستخدم العلاج الفعال (ACETs) التي تهدف إلى إظهار فعالية دواء جديد منذ فترة طويلة وهي موصوفة جيدًا (15-33) ولكن ربما لم يتم تقديرها بقدر ما يجب. يوضح دليل دولي مقترح حديثًا حول اختيار مجموعة التحكم هذه القضية بالتفصيل (33). المشكلة الأساسية: الحاجة إلى حساسية الاختبار هناك طريقتان مختلفتان لإثبات أن العلاج الجديد فعال. يمكن إظهار أن العلاج الجديد أفضل من علاج التحكم، أو يمكن إظهار أن العلاج الجديد مكافئ أو لا أسوأ من علاج فعال معروف بمقدار محدد. كل طريقة يمكن أن تكون صالحة، ولكن كل منها يتطلب نهج استنتاجي مختلف. دراسة جيدة التصميم التي تظهر تفوق العلاج على علاج التحكم (وهمية أو علاج فعال) توفر دليلًا قويًا على فعالية العلاج الجديد، محدودًا فقط بالشك الشكلي في النتيجة. لا تحتاج إلى معلومات خارج الدراسة لدعم استنتاج الفعالية. بالمقابل، دراسة ناجحة تظهر التوافق، أي عدم وجود فرق كبير بين دواء جديد وعلاج فعال معروف، لا تثبت بنفسها أن العلاج الجديد فعال. التوافق يمكن أن يعني أن العلاجات كانت فعالة في الدراسة، ولكن يمكن أيضًا أن يعني أن العلاجات كانت غير فعالة في الدراسة. لتأكيد من دراسة ACET أن العلاج الجديد فعال بناءً على تشابهه مع العلاج الفعال، يجب أن يتم فرض الفرضية الحرجة (غير القابلة للاختبار داخل الدراسة) أن العلاج الفعال كان له تأثير في تلك الدراسة المحددة. بمعنى آخر، يجب أن يتم افتراض أن لو تم تضمين مجموعة وهمية، لكان الوهمية أقل فعالية من العلاج الفعال (15-33). يجب أن تأتي الدعم لهذه الفرضية من مصادر خارج الدراسة. على الرغم من أن من المعقول أن يتوقع أن يكون عامل فعال معروف أفضل من الوهمية في أي دراسة مصممة بشكل مناسب، إلا أن التجربة أظهرت أن هذا ليس هو الحال بالنسبة لعديد من أنواع الأدوية. قدرة الدراسة على التمييز بين العلاجات الفعالة وغير الفعالة تسمى حساسية الاختبار. إذا لم يمكن افتراض حساسية الاختبار، فإن الدراسة لا يمكن أن تثبت فعالية الدواء الجديد حتى لو بدت العلاجات الجديدة والمعيارية تقريبًا متطابقة وكان الفاصل الثقة لمقارنتهما دقيقًا جدًا. (ملاحظة: في الممارسة العملية، لا يتم تصميم الدراسات التي تستخدم العلاج الفعال ببساطة لإظهار عدم وجود فرق إحصائي كبير بين العلاجات. بدلاً من ذلك، يتم تصميم مثل هذه الدراسات لإظهار عدم التفوق، أي أن العلاج الجديد ليس أسوأ من العلاج الفعال بمقدار محدد. يتم وصف هذا النهج في الملحق.) أفضل دليل على أن الدواء الفعال سيكون له تأثير أفضل من الوهمية في دراسة معينة سيكون سلسلة من الدراسات ذات التصميم المماثل التي أظهر فيها الدواء الفعال باستمرار تفوقه على الوهمية. تتطلب الدراسة التي تستخدم العلاج الفعال معلومات خارج الدراسة (المعلومات حول الدراسات السابقة التي تستخدم الوهمية للعلاج الفعال) لتفسير النتائج. من هذا المنظور، تكون الدراسة التي تستخدم العلاج الفعال مشابهة للدراسة التي تستخدم التحكم التاريخي. في بعض الإعدادات، مثل السرطانات التي تستجيب بشكل كبير، معظم الأمراض المعدية، وبعض الحالات القلبية الوعائية، تكون هذه المعلومات الخارجية متاحة ويمكن أن توفر الأساس الصلب والموثوق لتقييم العلاجات الجديدة. ولكن في العديد من الحالات، لا يمكن أن يتم فرض الفرضية القائمة على التاريخ حول حساسية الاختبار؛ بالنسبة لعديد من أنواع الأدوية الفعالة، لا تميز الدراسات التي تبدو كافية الحجم والتصميم بشكل منتظم الأدوية عن الوهمية (16-18، 25، 34). منذ أكثر من 20 عامًا، وصف لاساجنا (19) هذه الصعوبة بشكل جيد جدًا (مظهرًا الاعتراف الطويل بالمشكلة بين علماء الألم): مقارنة بين الدواء الجديد والعلاج القياسي مقنعة فقط عندما يكون الدواء الجديد أفضل من العلاج القياسي. إذا كان أقل فعالية أو حتى غير قابل للتمييز عن العلاج القياسي، فإن النتائج غير قابلة للشرح. في غياب التحكم الوهمي، لا نعرف إذا كان الدواء الجديد الأقل فعالية له أي فعالية على الإطلاق، ويمكن أن تعكس الأداء المكافئ ببساطة مجموعة مرضى لا يمكنهم التمييز بين علاجين فعالين يختلفان عن بعضهما البعض، أو بين الدواء الفعال والوهمية. بعض الحالات السريرية، مثل
10765888	التوليد العصبي معروف بأنه يحدث في الدماغ البالغ. تشير هذه الدراسة إلى أن الخلايا الليمفاوية T والميكروغليا تلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على توليد الخلايا العصبية في الفص الأمامي والقدرة على التعلم المكاني في مرحلة البلوغ. توليد الخلايا العصبية في الفص الأمامي الذي يتم تحفيزه بواسطة بيئة غنية كان مرتبطًا بتجنيد خلايا T وتنشيط الميكروغليا. في الفئران التي تعاني من نقص المناعة، كان توليد الخلايا العصبية في الفص الأمامي معطلًا بشكل كبير ولا يمكن تعزيزه بواسطة غنى البيئة، ولكن تم استعادته وتعزيزه بواسطة خلايا T التي تعترف بمستضد محدد في الجهاز العصبي المركزي. كما تم العثور على أن خلايا T الخاصة بالجهاز العصبي المركزي ضرورية للتعلم المكاني والذاكرة، وتعبير عامل النمو العصبي المشتق من الدماغ في منطقة الحُصين، مما يشير إلى أن آلية مشتركة مرتبطة بالجهاز المناعي تدعم جوانب مختلفة من اللدونة العصبية وتجديد الخلايا في الدماغ البالغ.
10790846	الكثير من أشكال التغير السلوكي الطويل الأمد والتغييرات المشبكية تتطلب تركيب بروتينات جديدة. على سبيل المثال، يتطلب تعزيز طويل الأمد (LTP) الذي يستمر لأكثر من ساعة كلاً من النسخ والترجمة. ومع ذلك، فإن الآليات التي تربط الأحداث المشبكية مع آليات ترجمة البروتينات أثناء التغييرات المشبكية طويلة الأمد غير واضحة. أحد المسارات الإشارية التي يتم تنشيطها بواسطة عوامل النمو وتؤدي إلى ترجمة رنا محددة تشمل كيناز حساس للرايباميسين، وهو الهدف المامالي للرايباميسين (mTOR، المعروف أيضًا باسم FRAP و RAFT-1). العديد من المكونات لهذه المسار الإشاري للترجمة، بما في ذلك mTOR، بروتينات ربط عامل بدء الترجمة الأوروبي 1 و2، وعامل بدء الترجمة الأوروبي 4E، موجودة في الفص الصدغي للجرذ كما أظهرت تحليلات Western blot، وهذه البروتينات يتم الكشف عنها في أجسام الخلايا والشجيرات في شرائح الفص الصدغي من خلال دراسات التلوين المناعي. في العصبونات الفصية الصدغية المزروعة، تكون هذه البروتينات موجودة في الشجيرات وغالبًا ما تكون قريبة من البروتين قبل المشبكي، سينابسين I. في مواقع المشابك، تتداخل توزيعها بشكل كامل مع بروتين بعد المشبكي، PSD-95. هذه الملاحظات تشير إلى التواجد بعد المشبكي لهذه البروتينات. يؤدي تعطيل إشارات mTOR بواسطة الرايباميسين إلى تقليل تعبير المرحلة المتأخرة من LTP الذي يتم تحفيزه بواسطة التحفيز عالي التردد؛ المرحلة المبكرة من LTP غير متأثرة. كما يمنع الرايباميسين أيضًا تعزيز المشابك الذي يتم تحفيزه بواسطة عامل النمو العصبي المشتق من الدماغ في شرائح الفص الصدغي. هذه النتائج تظهر دورًا أساسيًا لإشارات حساسة للرايباميسين في تعبير نوعين من التغييرات المشبكية التي تتطلب تركيب بروتينات جديدة. قد توفر تواجد هذا المسار الإشاري للترجمة في مواقع بعد المشبكية آلية تسيطر على تركيب البروتينات المحلية في المشابك المحفزة.
10795340	الانيميا الشاملة هي سبب رئيسي للوفاة في اللوكيميا المايلوية الحادة (AML)، ولكن السبب غير واضح. تم إثبات أن الخلايا العظمية الطبيعية تدعم تكوين الدم. لتحديد تأثيرات اللوكيميا على الخلايا العظمية، استخدمنا نموذجًا فئريًا مناعيًا للوكيميا المايلوية الحادة. أظهرت الفئران المصابة باللوكيميا تثبيط الخلايا العظمية، مع انخفاض مستويات السيروم من علامة تكوين العظم الأوستيوكالسين. انخفضت الخلايا العظمية الأولية والخلايا العظمية المبطنة للسطح الداخلي، وانخفضت رنا الأوستيوكالسين في الخلايا النخاعية CD45(-). أدى ذلك إلى فقدان شديد للعظم المعدني. ارتفعت الخلايا العظمية المدمرة مؤقتًا دون زيادة كبيرة في امتصاص العظم، وتثبيطها لم يعيد استعادة فقدان العظم الناتج عن اللوكيميا إلا جزئيًا. أظهرت البيانات خارج الجسم أن عاملًا مفرزًا من اللوكيميا تثبط الخلايا العظمية. لأن الكيموكين CCL-3 تم الإبلاغ مؤخرًا عن تثبيطه لوظيفة الخلايا العظمية في المايلوما، اختبرنا تعبيره في نموذجنا ومرضى اللوكيميا المايلوية الحادة. مطابقًا لدوره المحتمل الجديد في فقدان العظم المعتمد على اللوكيميا، ارتفع رنا CCL-3 بشكل كبير في الخلايا النخاعية الخبيثة من الفئران المصابة باللوكيميا وعينات مرضى اللوكيميا المايلوية الحادة. بناءً على هذه النتائج، نقترح أن العلاج الذي يقلل من فصل الخلايا العظمية والخلايا العظمية المدمرة الناتج عن اللوكيميا قد يمثل نهجًا جديدًا لتعزيز التكوين الدموي الطبيعي لدى مرضى الأورام المايلوية.
10812605	الخلايا الليفية تنظم بنية ووظيفة الأنسجة الصحية، وتشارك بشكل مؤقت في إصلاح الأنسجة بعد الالتهاب الحاد، وتتحمل دورًا غير طبيعي في التحفيز خلال حالات الالتهاب المزمن بما في ذلك السرطان. مثل هذه الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) تعدل بيئة الورم وتؤثر على سلوك الخلايا السرطانية بشكل يعزز أو يعيق نمو الورم. هذه الوظائف المتعددة الجوانب تبرز المرونة الفطرية للخلايا الليفية وقد تفتح آفاقًا جديدة لفهم وتدخل علاجي في الأورام الخبيثة. نناقش المواضيع الناشئة في علم بيولوجيا الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في سياق تكوين الورم والعلاج.
10831818	هدف: التصلب المتعدد (MS) هو مرض في الجهاز العصبي المركزي يتميز بتنوع كبير في عدة جوانب، بما في ذلك العمليات المرضية. بناءً على الخلايا المناعية المتسللة، ترسيب العوامل المناعية، وفقدان الخلايا الدبقية أو بروتينات الميالين، تم وصف أربعة أنماط من التغيرات المرضية. يتميز النمط الثاني بترسيب الأجسام المضادة والمكملات بالإضافة إلى تسلل الخلايا التائية. يُعتبر التصلب المتعدد مرضًا مدفوعًا بالخلايا التائية، ولكن حتى الآن واجهت دراسة الخلايا التائية المرضية تحديات كبيرة، أهمها الوصول المحدود إلى الخلايا التائية المتسللة إلى الدماغ. كان هدفنا هو تحديد، عزل، وتوصيف الخلايا التائية المتسللة إلى الدماغ والمتوسعة بشكل كلوني في التغيرات المرضية من النمط الثاني من التصلب المتعدد. طرق: استخدمنا تسلسل الجيل التالي لتحديد الخلايا التائية المتوسعة بشكل كلوني في التغيرات المرضية من النمط الثاني في عينات تشريح الدماغ، ثم عزلناها ككلاونات خلوية من السائل النخاعي الذاتي، وتوصيفها وظيفيًا. نتائج: تم تحديد الخلايا التائية CD8(+) ولكن أيضًا CD4(+) في التغيرات المرضية من النمط الثاني، وتمكنت لأول مرة من عزلها ككلاونات خلوية حية. تظهر التوصيف الوظيفي أن الخلايا التائية التي تطلق السيتوكينات من النمط Th2 وتستطيع تقديم مساعدة للخلايا البائية تهيمن على التسلل الخلوي التائي في التغيرات المرضية من النمط الثاني في الدماغ. تفسير: تقدم بياناتنا أول دليل وظيفي على دور محتمل للخلايا Th2/Tc2 في التصلب المتعدد من النمط الثاني، مما يدعم وجود هذا النمط المرضي ويطرح تساؤلات حول الدور الواقي الذي يُنسب عمومًا للخلايا Th2. ملاحظة: يجب مراعاة ملاحظاتنا في العلاجات المستقبلية للمرضى المصابين بالتصلب المتعدد من النمط الثاني.
1084345	التلقيح الذاتي المرافق (CMA) هو آلية انتقائية لتحلل البروتينات السيتوبلازمية في الليزوسومات. يساهم هذا الآلية في إزالة البروتينات المتغيرة ضمن أنظمة مراقبة الجودة الخلوية. لقد وجدنا سابقاً أن نشاط CMA ينخفض في الكائنات المتقدمة في السن، وقد اقترحنا أن هذا الفشل في التنظيف الخلوي يمكن أن يساهم في تراكم البروتينات المتغيرة، وعدم التوازن الخلوي غير الطبيعي، وفي النهاية، فقدان الوظيفة المميزة للكائنات المتقدمة في السن. لتحديد ما إذا كان يمكن منع هذه الميزات السلبية للشيخوخة من خلال الحفاظ على نشاط التخلص الذاتي الفعال حتى أواخر العمر، قمنا في هذه الدراسة بتصحيح عيب CMA في الجرذان المتقدمة في السن. لقد أنشأنا نموذج فأر ثنائي الجينات حيث يمكن تعديل كمية مستقبل الليزوسوم لـ CMA، الذي تم إثبات انخفاضه مع التقدم في السن. قمنا بتحليل هذا النموذج لنتائج منع انخفاض كمية المستقبلات مع التقدم في السن في الجرذان المتقدمة في السن على مستوى الخلايا والأعضاء. نظهر هنا أن نشاط CMA يتم الحفاظ عليه حتى الأعمار المتقدمة إذا تم منع انخفاض كمية المستقبلات، وأن الحفاظ على نشاط التخلص الذاتي يرتبط بتقليل تراكم البروتينات التالفة داخل الخلايا، وتحسين القدرة على التعامل مع تلف البروتينات، وتحسين وظيفة الأعضاء.
10846815	الطبقة القشرية للأكتين تسهل وتعيق في نفس الوقت إفراز حبيبات الإفراز. لم يكن مفهومًا جيدًا كيف تتمكن الخلايا من توحيد هذه الدورين المتعارضين. هنا نوضح أن تنشيط الخلايا البائية بواسطة مستضدات يؤدي إلى تذبذبات في مستويات الكالسيوم (Ca2+) وPtdIns(4,5)P2 الدهنية، والتي بدورها تدفع إلى تجنيد دوري لـ N-WASP وتذبذبات مستويات الأكتين القشرية. تشير التحليلات التجريبية والحاسوبية إلى أن اندماج الحويصلات يرتبط بالتذبذبات الملاحظة في مستويات الأكتين والكالسيوم. يبدأ دورة إفراز الحويصلات بامساك الحويصلات بواسطة الأكتين عندما تكون مستويات F-أكتين القشرية عالية، يليها مرور الحويصلات عبر القشرة عندما تكون مستويات F-أكتين منخفضة، واندماج الحويصلات مع غشاء البلازما عندما تزداد مستويات الكالسيوم بعد ذلك. لذا، تستخدم الخلايا مستويات متذبذبة من الكالسيوم، PtdIns(4,5)P2، والأكتين القشري F-أكتين لزيادة كفاءة الإفراز، مما يشرح كيف يمكن للطبقة القشرية للأكتين أن تعمل كحامل بالإضافة إلى حاجز لإفراز الحويصلات.
10944947	استخدمنا تسلسل عالي الإنتاجية لتطوير طريقة لتحديد مواقع إدراج جميع أعضاء تقريبًا عائلة L1 الرتروترانسبوزون الخاصة بالإنسان في أي جينوم بشري. باستخدام النيوكليوتيدات التشخيصية، تمكنّا من تحديد حوالي 800 نسخة من L1Hs التي تتوافق بشكل خاص مع عائلات الفرعية pre-Ta، Ta-0، وTa-1، مع أكثر من 90% من القراءات المتسلسلة التي تتوافق مع العناصر الخاصة بالإنسان. نجد أن أي جينومين فرديين يختلفان في متوسط 285 موقعًا فيما يتعلق بوجود أو غياب إدراج L1. في المجمل، قمنا بتحليل 25 فردًا، 15 منهم غير مرتبطين، في 1139 موقعًا، بما في ذلك 772 موقعًا مشتركًا مع الجينوم المرجعي و367 إدراجًا غير مرجعيًا من L1. نظهر أن ملفات L1Hs تعيد تمثيل النسب الجينية، وتحدد توزيع هذه العناصر الكروموسومية. باستخدام هذه البيانات، نقدر أن معدل ترانسبوزون L1 في البشر بين 1/95 و1/270 ولادة، وعدد العناصر الثنائية الشكل L1 في سكان البشر مع ترددات جينية أكبر من 0.05 بين 3000 و10,000.
10958594	هدف هذه الدراسة هو تحديد الاتجاهات في انتشار، علاج، وبقاء مرضى سرطان القولون والمستقيم (CRC) الذين يعانون من انتشار متزامن (المرحلة الرابعة) في هولندا. هذه الدراسة الوطنية التي شملت السكان شملت 160,278 مريضًا تم تشخيصهم بسرطان القولون والمستقيم بين عامي 1996 و2011. قمنا بتقييم التغييرات في توزيع المراحل، موقع انتشار المتزامن، والعلاج في أربع فترات متتالية، باستخدام اختبارات كاي المربع لتحديد الاتجاهات. تم تحديد متوسط البقاء بالأسابيع باستخدام تحليل كابلان-ماير. ارتفعت نسبة مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الرابعة (33,421 مريضًا) من 19 % (1996–1999) إلى 23 % (2008–2011). كان ذلك بسبب زيادة كبيرة في انتشار الأورام الثانوية في الرئة (1.7–5.0 % من جميع مرضى سرطان القولون والمستقيم). خلال فترة الدراسة، تم استئصال الورم الأساسي بشكل أقل في مرضى المرحلة الرابعة (65–46 %) وزيادة استخدام العلاج الجهازي (29–60 %). كما تم العثور على زيادة في استئصال الأورام الثانوية في المرضى الذين يعانون من موقع واحد للانتشار، خاصة في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد فقط (5–18 %). ارتفع متوسط البقاء لجميع مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الرابعة من 7 إلى 12 شهرًا. خاصة في المرضى الذين يعانون من انتشار محدود في الكبد أو الرئتين، كان هذا التحسن في البقاء واضحًا (9–16 و12–24 شهرًا على التوالي). في العقدين الماضيين، تم اكتشاف المزيد من الأورام الثانوية في الرئة، وزيادة نسبة مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الرابعة الذين تم علاجهم بالعلاج الجهازي واستئصال الأورام الثانوية. تحسنت البقاء على قيد الحياة للمرضى بشكل كبير. ومع ذلك، تتنوع توقعات مرضى المرحلة الرابعة بشكل متزايد.
10982689	على الرغم من أن البشر تعرضوا طوال مراحل تطورها للجزئيات النانوية الهوائية (NSPs؛ < 100 نانومتر)، إلا أن هذا التعرض قد زاد بشكل كبير خلال القرن الماضي بسبب المصادر البشرية. ومن المرجح أن تصبح مجال التكنولوجيا النانوية المتطور بسرعة مصدرًا آخر من خلال الاستنشاق والبلع وامتصاص الجلد والحقن للمواد النانوية المصممة. هناك حاجة ماسة إلى معلومات حول السلامة والمخاطر المحتملة. يمكن أن تُعتبر نتائج الدراسات البيوكينية القديمة مع NSPs والدراسات الأحدث في علم الأوبئة والسمية مع الجزيئات النانوية الهوائية أساسًا لمجال النانوسمية المتوسع، والذي يمكن تعريفه على أنه تقييم سلامة الهياكل النانوية المصممة والأجهزة النانوية. يمكن تحديد بعض المفاهيم الناشئة في النانوسمية من نتائج هذه الدراسات. عند الاستنشاق، يتم ترسيب أحجام محددة من NSPs بكفاءة بواسطة آليات الانتشار في جميع مناطق الجهاز التنفسي. الحجم الصغير يسهل امتصاصها في الخلايا والانتشار عبر الخلايا الظهارية والوعائية إلى الدورة الدموية واللمفاوية للوصول إلى مواقع الهدف الحساسة المحتملة مثل نخاع العظام والعضلات اللمفاوية والطحال والقلب. كما لوحظ الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي والعقد العصبية عبر الانتقال على طول المحاور والشجيرات العصبية. تتوزع NSPs التي تخترق الجلد عبر امتصاصها في القنوات اللمفاوية. يعتمد الاستيعاب الخلوي والبيوكينيتك بشكل كبير على الكيمياء السطحية لـ NSPs (الطلاء) والتعديلات السطحية في الجسم الحي. المساحة السطحية الأكبر لكل كتلة مقارنة بالجزئيات الأكبر من نفس الكيمياء تجعل NSPs أكثر نشاطًا بيولوجيًا. يشمل هذا النشاط إمكانية النشاط الالتهابي والمؤكسد، ولكن أيضًا النشاط المضاد للأكسدة، مما يمكن أن يفسر النتائج الأولية التي تظهر نتائج مختلطة فيما يتعلق بالسمية لـ NSPs للأنواع البيئية ذات الصلة. تشير الأدلة على توزيع الميتوكوندريا واستجابة الإجهاد التأكسدي بعد استيعاب NSPs إلى الحاجة إلى أبحاث أساسية حول تفاعلاتها مع الهياكل تحت الخلوية. تشمل الاعتبارات الإضافية لتقييم سلامة NSPs المصممة اختيار دقيق للجرعات/التركيزات المناسبة والمهمة، وزيادة احتمالية التأثيرات في كائن حي ضعيف، بالإضافة إلى الفوائد المحتملة للآثار المرغوبة. يتطلب البحث في النانوسمية نهجًا متعدد التخصصات (مثل السمية، علم المواد، الطب، علم الأحياء الجزيئي، وعلم المعلومات الحيوية، وغيرها) للوصول إلى تقييم مخاطر مناسب.
10984005	سياق: يستخدم أكثر من 1.5 مليون بالغ أمريكي منبهات وأدوية أخرى مصنفة لعلاج اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD). يمكن لهذه الأدوية زيادة معدل ضربات القلب وضغط الدم، مما يثير مخاوف بشأن سلامتها القلبية الوعائية. الهدف: استقصاء ما إذا كان استخدام الأدوية الموصوفة بشكل أساسي لعلاج ADHD مرتبطًا بزيادة خطر الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة لدى البالغين الشباب والمتوسطين في العمر. تصميم، مكان، ومشاركين: دراسة متابعة، سكانية، باستخدام سجلات الرعاية الصحية الإلكترونية من أربع مواقع دراسية (OptumInsight Epidemiology، Tennessee Medicaid، Kaiser Permanente California، وشبكة HMO Research Network)، بدءًا من عام 1986 في موقع واحد وانتهاء في عام 2005 في جميع المواقع، مع تقييم متغيرات إضافية باستخدام بيانات استطلاع عام 2007. كان المشاركون البالغين تتراوح أعمارهم بين 25 و64 عامًا، والذين حصلوا على وصفة طبية لملفينيدات أو أمفيتامين أو أتوموكسيتين في البداية. تم مطابقة كل مستخدم دواء (n = 150,359) مع شخصين غير مستخدمين بناءً على موقع الدراسة، عام الميلاد، الجنس، والسنة التقويمية (443,198 مستخدمين وغير مستخدمين إجمالاً). النتائج الرئيسية: الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة، بما في ذلك النوبة القلبية (MI)، أو الوفاة المفاجئة القلبية (SCD)، أو السكتة الدماغية، مع مقارنة بين المستخدمين الحاليين أو الجدد والمستخدمين البعيدين لتجنب التحيز المحتمل للمستخدمين الأصحاء. النتائج: خلال 806,182 سنة-شخص من المتابعة (المتوسط، 1.3 سنة لكل شخص)، حدثت 1357 حالة من النوبة القلبية، و296 حالة من الوفاة المفاجئة القلبية، و575 حالة من السكتة الدماغية. كان هناك 107,322 سنة-شخص من الاستخدام الحالي (المتوسط، 0.33 سنة)، مع معدل حدوث خام لكل 1000 سنة-شخص يبلغ 1.34 (95% CI، 1.14-1.57) للنوبة القلبية، و0.30 (95% CI، 0.20-0.42) للوفاة المفاجئة القلبية، و0.56 (95% CI، 0.43-0.72) للسكتة الدماغية. كان نسبة معدل الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة المعدلة المتعددة المتغيرات (RR) للاستخدام الحالي مقابل عدم استخدام أدوية ADHD 0.83 (95% CI، 0.72-0.96). بين المستخدمين الجدد لأدوية ADHD، كانت النسبة المعدلة 0.77 (95% CI، 0.63-0.94). كانت النسبة المعدلة للاستخدام الحالي مقابل الاستخدام البعيد 1.03 (95% CI، 0.86-1.24); للاستخدام الجديد مقابل الاستخدام البعيد، كانت النسبة المعدلة 1.02 (95% CI، 0.82-1.28); ويوافق الحد الأعلى 1.28 على حدث إضافي 0.19 لكل 1000 سنة-شخص في الأعمار 25-44 عامًا و0.77 حدث لكل 1000 سنة-شخص في الأعمار 45-64 عامًا. الاستنتاجات: بين البالغين الشباب والمتوسطين في العمر، لم يكن الاستخدام الحالي أو الجديد لأدوية ADHD، مقارنة بعدم الاستخدام أو الاستخدام البعيد، مرتبطًا بزيادة خطر الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة. يبدو أن الارتباطات الواقية الظاهرة تمثل تحيز المستخدمين الأصحاء.
10991183	كيف تستجيب الخلايا الفردية للقوى الميكانيكية هي من اهتمام كبير لدى علماء الأحياء، حيث تؤثر القوة على جوانب عديدة من سلوك الخلايا. تطبيق القوة على الإنتيجرينات يؤدي إلى إعادة ترتيب الهيكل الخلوي وتنمية مجمع الالتصاق المرتبط، مما يؤدي إلى زيادة صلابة الخلية، والمعروفة أيضًا باسم تعزيز. على الرغم من أن RhoA تم إثبات دوره خلال تعزيز، إلا أن الآليات الجزيئية التي تنظم نشاطه غير معروفة. من خلال دمج الطرق الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية، تم تحديدنا لاثنين من عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEFs)، LARG و GEF-H1، كجزيئات رئيسية تنظم التكيف الخلوي للقوة. نظهر أن تحفيز الإنتيجرينات بالقوة الشدية يؤدي إلى تنشيط هذه الجزيئات GEFs وجمعها إلى مركبات الالتصاق. بشكل مفاجئ، تنشيط LARG و GEF-H1 يشمل مسارات إشارات مميزة. نتائجنا تكشف أن LARG يتم تنشيطه بواسطة كيناز التيروزين من عائلة Src، Fyn، بينما يتم تعزيز نشاط GEF-H1 التحفيزي بواسطة ERK في أسفل سلسلة إشارات تشمل FAK و Ras.
10993232	الملاحظات الأخيرة تشير إلى أن المضادات الحيوية التقليدية تقتل البكتيريا عن طريق تحفيز تكوين الأنواع الأكسجينية التفاعلية (ROS). إذا كانت هذه النظرية صحيحة، فقد تساعد في تطوير استراتيجيات جديدة لتحسين فعالية المضادات الحيوية. في هذه الدراسة، تم اختبار النموذج مباشرة. عكسًا للافتراض، لم تسريع علاج المضادات الحيوية تكوين بيروكسيد الهيدروجين في بكتيريا الإشريكية القولونية ولم ترفع من الحديد الحر داخل الخلايا، وهو متفاعل أساسي لإنتاج الضرر القاتل. استمرت القاتلة في غياب الأكسجين، ولم تكن الطفرات التي تصحح الحمض النووي حساسة بشكل مفرط، مما يدحض الفكرة التي تقول إن السمية نشأت من تلف الحمض النووي التأكسدي. نستنتج أن هذه التعرضات للمضادات الحيوية لم تنتج ROS وأن القاتلة أكثر احتمالًا أن تكون نتيجة مباشرة من تثبيط تركيب جدار الخلية، تركيب البروتين، وتكرار الحمض النووي.
11020556	يُعتقد أن خلايا الدندريتية الجلدية (DCs) تعمل كمحفزات رئيسية لمقاومة الخلايا التائية المحلية. نوضح هنا أن تنشيط الخلايا التائية السامة (CTL) بعد إصابة الجلد بفيروس الهربس البسيط (HSV) يتطلب عرضًا مقيدًا بالطبقة الأولى من MHC بواسطة خلايا CD8(+) غير المهاجرة بدلاً من خلايا الدندريتية المستمدة من الجلد. رغم عدم العرض المباشر بواسطة خلايا الدندريتية المهاجرة، منع خروجها من الجلد المصاب أعاق بشكل كبير العرض المقيد بالطبقة الأولى والردود المناعية الخاصة بـ HSV. تؤيد هذه النتائج الرأي الذي يدعم نقل المستضد الأولي بواسطة خلايا الدندريتية المهاجرة، يليه نقله إلى خلايا الدندريتية المقيمة في العقد اللمفاوية لعرضه وتنشيط الخلايا التائية السامة. بناءً على أن ردود الخلايا التائية السامة كانت قوية نسبيًا مع عدد قليل من خلايا الدندريتية المهاجرة من الجلد، نقدم فرضية أن نقل المستضد بين خلايا الدندريتية يعمل على تعزيز العرض عبر شبكة أكبر من خلايا الدندريتية المقيمة في العقد اللمفاوية لتنشيط الخلايا التائية بكفاءة.
11020675	الميغاكاريوسيتات تخضع لبرنامج تمايز فريد، حيث تصبح متعددة الصبغيات من خلال دورات متكررة من تركيب الدنا دون انقسام خلوي مصاحب. ومع ذلك، يبقى الآلية الكامنة وراء هذه العملية متعددة الصبغيات غير معروفة تمامًا. تم اقتراح أن تكون عملية متعددة الصبغيات بسبب تخطي الميتوزا بعد كل دورة من تكرار الدنا. أجرينا دراسات مناعية نسيجية على ميغاكاريوسيتات نخاع العظم في الفئران أثناء عملية متعددة الصبغيات التي تحفزها الثرومبوبويتين، ووجدنا أن الميغاكاريوسيتات تدخل بالفعل في الميتوزا وتستمر في المراحل الطبيعية من البروفاز، البروفاز المتقدم، الميتافاز، حتى الأنافاز أ، ولكن لا تصل إلى الأنافاز ب، التيلوفاز، أو الانقسام الخلوي. تم ملاحظة بوضوح أن عدة أقطاب متوسطة تشكلت عندما دخلت الميغاكاريوسيتات متعددة الصبغيات في الميتوزا؛ انهار غشاء النواة خلال البروفاز؛ تم ترتيب الكروماتيدات الشقيقة على صفيحة متعددة الوجوه؛ ووقع المركزان في مواقع متقابلة على جانبي كل وجه من الوجوه في الميتافاز؛ واندفعت مجموعة من الكروماتيدات الشقيقة إلى المركزات المتعددة خلال الأنافاز أ. لاحظنا أيضًا أن زوج الأقطاب المتوسطة في الأنافاز كان قريبًا من بعضهما البعض، ربما بسبب عدم تحرك الأقطاب المتوسطة للخارج خلال الأنافاز ب. لذا، قد يحيط الغلاف النووي المتجمع جميع الكروماتيدات الشقيقة في نواة واحدة في الأنافاز، ثم يتخطى التيلوفاز والانقسام الخلوي. تشير هذه الملاحظات بوضوح إلى أن عملية متعددة الصبغيات للميغاكاريوسيتات ليست ببساطة بسبب تخطي الميتوزا، وأن الميغاكاريوسيتات يجب أن تكون لها آلية تنظيمية فريدة في الأنافاز، على سبيل المثال، قد تكون عوامل تنظيم الأنافاز مثل بروتينات المحرك الميكروتوبية مشاركة في هذه العملية متعددة الصبغيات.
1103795	تصنيف طريقة عمل المضادات الحيوية يعتمد على تفاعل الدواء مع الهدف و ما إذا كان تثبيط الوظيفة الخلوية الناتجة يؤدي إلى موت البكتيريا. نوضح هنا أن الثلاث فئات الرئيسية من المضادات الحيوية القاتلة للبكتيريا، بغض النظر عن تفاعل الدواء مع الهدف، تحفز إنتاج جذر هيدروكسيل ضار للغاية في البكتيريا سالبة الجرام و إيجابية الجرام، مما يساهم في النهاية في موت الخلايا. بالمقابل، نوضح أن الأدوية المضادة للبكتيريا الثابتة لا تنتج جذر هيدروكسيل. نوضح أن آلية تكوين جذر هيدروكسيل المحفزة بواسطة المضادات الحيوية القاتلة للبكتيريا هي النتيجة النهائية لمسار موت خلوي بسبب الأضرار الأكسيدية، ويشمل ذلك دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل، انخفاض مؤقت في NADH، عدم استقرار تجمعات الحديد-الكبريت، وتحفيز تفاعل فنتون. تشير نتائجنا إلى أن جميع الفئات الثلاث الرئيسية من المضادات الحيوية القاتلة للبكتيريا يمكن تعزيزها من خلال استهداف أنظمة بكتيرية تصحح الأضرار الناتجة عن جذر هيدروكسيل، بما في ذلك البروتينات المشاركة في تحفيز استجابة تلف الحمض النووي، مثل RecA.
11041152	المحركات الجزيئية تلعب أدوارًا حاسمة في تكوين الألياف المتوسطة، إما من خلال التحكم في استقرار الأنابيب الدقيقة الفردية، أو من خلال ربطها وتزليقها. المحركات من عائلة كينيسين-8 معروفة بشكل أساسي بأدوارها التنظيمية في التحكم في ديناميكيات الأنابيب الدقيقة. تحتوي هذه المحركات على أنشطة تزعزع استقرار الأنابيب الدقيقة، وتقيّد طول الألياف المتوسطة في أنواع متعددة من الخلايا والكائنات الحية. هنا، نبلغ عن نشاط تزليق الأنابيب الدقيقة المضادة المتوازية للمحرك كينيسين-8 في الخميرة المتكاثرة، Kip3. تم تثبيت أهمية هذا النشاط التزليقي في الحياة من خلال تحديد طفرات Kip3 مكملة تفصل بين النشاط التزليقي ونشاط تزعزع استقرار الأنابيب الدقيقة. بالتعاون مع Cin8، عضو من عائلة كينيسين-5، يعزز النشاط التزليقي لـ Kip3 تركيب الألياف المتوسطة الثنائية القطب والحفاظ على استقرار الجينوم. نقترح نموذج التزليق والتفكيك حيث يتوازن النشاط التزليقي والتفكيكي لـ Kip3 خلال مرحلة ما قبل الانقسام. وهذا يسهل تركيب الألياف المتوسطة الطبيعي. ومع ذلك، يسيطر نشاط تزعزع استقرار Kip3 في مرحلة الانقسام المتأخرة، مما يمنع تطويل الألياف المتوسطة ويؤدي في النهاية إلى تفكيك الألياف المتوسطة.
11043831	الإنزيمات الفوسفوإنوسيتيد 3-كيناز (PI3-Ks) هي فئة مهمة جديدة من أهداف الأدوية، ولكن الأدوار الفريدة لأشكال PI3-K لا تزال غير واضحة. نوضح هنا نهجًا للتحقيق الدوائي في عائلة PI3-K. تم تركيب مجموعة متنوعة كيميائيًا من مثبطات PI3-K، وتم تحديد تحديدها البيوكيميائي، مما كشف عن تشابهات خفية بين الأهداف وأنواع المركبات الكيميائية. تم تحديد هياكل بلورية لثلاثة مثبطات مرتبطة بـ p110gamma، مما يبرز منطقة متحركة الشكل يتم استغلالها بشكل فريد من قبل المركبات الانتقائية. ثم تم استخدام هذه المجموعة الكيميائية لتحديد أشكال PI3-K اللازمة لإشارات الأنسولين. وجدنا أن p110alpha هو الإنزيم الفوسفوإنوسيتيد 3-كيناز الرئيسي المستجيب للأنسولين في الخلايا المزروعة، بينما p110beta غير ضروري ولكنه يحدد عتبة ظاهريّة لنشاط p110alpha. المركبات التي تستهدف p110alpha تمنع الآثار الفورية علاج الأنسولين في الجسم الحي، بينما لا يكون للمثبط p110beta أي تأثير. هذه النتائج توضح التحقق المنهجي من الأهداف باستخدام مصفوفة من المثبطات التي تغطي عائلة البروتين.
11048759	بروتين EBNA1 لفيروس إيبشتاين-بار (EBV) يرتبط ويحفز تكرار الحمض النووي من أصل التكرار الكامن لـ EBV، oriP، عبر تفاعل مباشر مع العناصر الفرعية غير المتجاورة لـ oriP. تتفاعل جزيئات EBNA1 المرتبطة بالعناصر الفرعية لـ oriP بفعالية مع بعضها البعض عبر آلية تكرار الحمض النووي. لقد رسمنا سابقًا منطقة من EBNA1 (سميت منطقة التكرار) ضرورية لتوسط تفاعل جزيئات EBNA1 المرتبطة بالعناصر الفرعية لـ oriP. الآن نوضح أن جزأين من هذه المنطقة من EBNA1، والتي تتكون بشكل رئيسي من تكرار ثمانية أحماض أمينية، يمكن أن توسطا تفاعلات متجانسة عند نقلها إلى بروتين آخر يرتبط بالحمض النووي. تبدو التفاعلات البروتينية التي يتوسطها منطقة تكرار EBNA1 تعتمد على ارتباط الحمض النووي، حيث تم الكشف عن هذه التفاعلات بين أشكال البروتينات المرتبطة بالحمض النووي فقط.
11071351	اللجنة التنسيقية لبرنامج التعليم الوطني حول ضغط الدم العالي أصدرت بيانها الأول حول الوقاية الأولية من ارتفاع ضغط الدم في عام 1993. هذا المقال يحديث التقرير الصادر في عام 1993 باستخدام أدلة جديدة وأوسع من الأدب العلمي. التوصيات الحالية للوقاية الأولية من ارتفاع ضغط الدم تتضمن نهجًا قائمًا على السكان ونهجًا مركزيًا موجهًا للأفراد الذين يكونون معرضين لخطر ارتفاع ضغط الدم. هذه الاستراتيجيتان متكاملتان وتؤكدان على ستة نهج أثبتت فعاليتها في الوقاية من ارتفاع ضغط الدم: ممارسة النشاط البدني المعتدل؛ الحفاظ على وزن الجسم الطبيعي؛ تقليل استهلاك الكحول؛ تقليل استهلاك الصوديوم؛ الحفاظ على استهلاك كافٍ من البوتاسيوم؛ واستهلاك نظام غذائي غني بالفواكه والخضروات ومنتجات الألبان قليلة الدهون، ومخفض الدهون المشبعة والدهون الكلية. تطبيق هذه النهج على السكان العامين كجزء من الصحة العامة والممارسة السريرية يمكن أن يساعد في منع ارتفاع ضغط الدم ويقلل من مستويات ضغط الدم المرتفعة لدى الأشخاص الذين يعانون من ضغط دم طبيعي مرتفع أو ارتفاع ضغط الدم.
11083121	التحكم في نمو الخلايا وتوجهها يعتمد على هيكل سيتوبلازمي ديناميكي للأكتين قادر على إعادة التنظيم استجابةً للمحفزات التنموية والبيئية. في الحيوانات والفطريات، تكون الفورمينات إحدى أربع فئات رئيسية من البروتينات المحتوية على البولي-ل-برولين (PLP) التي تشكل جزءًا من سلسلة نقل الإشارات التي تؤدي إلى إعادة ترتيب الهيكل السيتوبلازمي للأكتين. تحليل تسلسل جينوم نبات العرعر يشير إلى أن الفورمينات هي الفئة الوحيدة من البروتينات المحفوظة المرتبطة بالبروفيلين في النباتات، على عكس الحيوانات والفطريات. بالإضافة إلى ذلك، تظهر الفورمينات النباتية اختلافات بنيوية كبيرة مقارنةً بأقرانها في الحيوانات والفطريات، مما يفتح الباب أمام إمكانية أن تكون الفورمينات النباتية خاضعة لأليات تحكم جديدة أو تؤدي أدوارًا فريدة في النباتات.
11109043	الخلفية: المقارنة بين النتائج السريرية وفعالية التكلفة لاستخدام مثبطات الأروماتاز، ليتروزول، مع هرمون محفز البويضات (FSH) وحيدًا في تحفيز المبيض المضبوط (COS) لدى المرضى الذين يخضعون للتلقيح الصناعي داخل الرحم (IUI) لأسباب متنوعة. الطرق: شملت الدراسة 432 مريضًا متتاليًا خضعوا لـ 872 دورة من التلقيح الصناعي داخل الرحم. كانت مجموعة الدراسة مكونة من مجموعتين. المجموعة الأولى شملت 308 مريضًا خضعوا لـ 589 دورة من التلقيح الصناعي داخل الرحم باستخدام ليتروزول وFSH لأسباب: عدم التبويض (143 دورة)، عجز الذكور (147 دورة)، العقم غير المفسر (250 دورة)، التليف المبيض (18 دورة)، وأسباب مشتركة (31 دورة). المجموعة الثانية شملت 124 مريضًا خضعوا لـ 283 دورة من التلقيح الصناعي داخل الرحم باستخدام FSH فقط لأسباب: عجز المبيض (82 دورة)، عجز الذكور (66 دورة)، العقم غير المفسر (114 دورة)، التليف المبيض (13 دورة)، وأسباب أخرى (8 دورات). شملت القياسات الرئيسية عدد البويضات الناضجة (>16 مم في القطر)، الجرعة المستخدمة من FSH لكل دورة، معدل الحمل السريري، ونسبة فعالية التكلفة لكل حمل. النتائج: كانت الجرعة المطلوبة من FSH لتحفيز المبيض أقل بشكل كبير عند استخدام ليتروزول (P < 0.0001). على الرغم من أن عدد البويضات (>16 مم) وسماكة بطانة الرحم في يوم إعطاء hCG كانت أعلى بشكل كبير في المجموعة الثانية (P < 0.0001)، إلا أن معدل الحمل لكل دورة بدأت (14.4 مقابل 15.9%) وكل دورة مكتملة (15.77 مقابل 18.07%) كان متساويًا في المجموعة الأولى والمجموعة الثانية على التوالي. كان معدل إلغاء دورات التلقيح الصناعي أقل بشكل كبير مع علاج ليتروزول (P = 0.05%). كان التكلفة لكل دورة أقل بشكل كبير في المجموعة الأولى مقارنة بالمجموعة الثانية (468.93 دولار كندي ± 418.18 مقابل 1067.28 ± 921.43; P < 0.0001). كانت نسبة فعالية التكلفة 3249.42 دولارًا في مجموعة ليتروزول و6712.00 دولارًا في مجموعة FSH فقط. الخلاصة: يمكن أن يكون مزيج ليتروزول-FSH بروتوكولًا فعالًا لتحفيز المبيض في دورات التلقيح الصناعي داخل الرحم. قد يكون هذا البروتوكول أكثر فعالية من حيث التكلفة من FSH وحده بسبب الفرق في جرعة FSH والتكلفة. هناك حاجة إلى تجربة عشوائية مقترنة للتحقق أكثر من هذا الاكتشاف.
11117679	تختلف العوامل البيئية التي تؤثر على انتشار سرطان الخلايا الكبدية (HCC) بين مختلف السكان. ومع ذلك، ما زالت التغيرات الجينية في جينومات سرطان الخلايا الكبدية، التي تؤثر على مختلف الخلفيات البيئية والوراثية، غير مستكشفة على المستوى العالمي. هنا، كشف تحليل بيانات من 503 جينوم لسرطان الكبد من مختلف السكان عن 30 جينًا مرشحًا للقيادة و11 وحدة رئيسية للطرق. بالإضافة إلى ذلك، قام تعاون بين مشروعين كبيرين لجينومات السرطان بتحليل مقارن للعلامات الاستبدالية عبر الأعراق في 608 حالة من سرطان الكبد، واكتشف علامات طفرية فريدة تساهم بشكل رئيسي في حالات الآسيويين. توضح هذه الدراسة عمليات طفرية مرتبطة بالوراثة لم تكن معروفة من قبل في تطور سرطان الخلايا الكبدية. تحدث مجموعة من طفرات محفزات TERT في المناطق الساخنة، وتكبير TERT المركز، ودمج جينوم الفيروس في أكثر من 68% من الحالات، مما يشير إلى أن TERT هو عقدة مركزية مستقلة عن الوراثة في تطور سرطان الكبد. تقدم التغييرات الجديدة المكتشفة في الجينات التي تشفر إنزيمات الأيض، ومعدلات الكروماتين، ونسبة عالية من تنشيطات مسار mTOR فرصًا علاجية تشخيصية محتملة.
11172205	ورم صلب هو عضو يتكون من خلايا السرطان وخلايا المضيف المدمجة في مصفوفة خارج الخلية، ويتم تغذيتها بواسطة الأوعية الدموية. من الضروري فهم علم أمراض الورم القدرة على التمييز بين كل مكون في الدراسات الديناميكية ومراقبته. الفلوروفورات القياسية تعيق تصوير الخلايا الحية في الوقت نفسه لهذه المكونات. هنا، استخدمنا تقنيات المجهرية متعددة الفوتونات والفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن البروتين الفلوري الأخضر، ودمجناها مع استخدام تحضيرات نقاط الكمية. نظهر أن هذه النانوكريستالات الفلورية شبه الموصلة يمكن تخصيصها لتصوير وتمايز الأوعية الورمية من الخلايا المحيطة بالأوعية والمصفوفة في الوقت نفسه. بالإضافة إلى ذلك، استخدمناها لقياس قدرة الجسيمات المختلفة في الحجم للوصول إلى الورم. وأخيراً، راقبنا بنجاح تجنيد خلايا سابقة المشتقة من نخاع العظم المسماة بنقاط الكمية إلى الأوعية الورمية. هذه الأمثلة تظهر مرونة نقاط الكمية في دراسة علم أمراض الورم وفتح طرق للعلاج.
11181416	لأن الأرجيناز يحلل الأرجينين لإنتاج الأورنيثين واليوريا، فإن له القدرة على تنظيم إنتاج أكسيد النيتريك (NO) و تركيب الأمينات المتعددة. اختبرنا ما إذا كان تعبير الإيزوفورم السيتوبلازمي للأرجيناز (الأرجيناز I) هو العامل المحدود لإنتاج NO أو الأمينات المتعددة في خلايا الماكروفاج RAW 264.7 المنشطة. تم معالجة خلايا RAW 264.7، التي تم إدخالها بشكل مستقر لتفرط تعبير الأرجيناز I أو بيتا-غالاكتوزيداز، بالإنترفرون-جاما لتحفيز سينثاز أكسيد النيتريك من النوع 2 أو بالليبوبوليساكاريد أو 8-برومو-cAMP (8-BrcAMP) لتحفيز أورنيثين ديكربوكسيلاز. لم يكن تفرط تعبير الأرجيناز I له أي تأثير على تركيب أكسيد النيتريك. بالمقابل، أنتجت الخلايا التي تفرط تعبير الأرجيناز I ضعف كمية البوتريسين بعد التنشيط مقارنة بالخلايا التي تعبر عن بيتا-غالاكتوزيداز. كما أنتجت الخلايا التي تفرط تعبير الأرجيناز I المزيد من السبيرميدين بعد معالجة بـ 8-BrcAMP مقارنة بالخلايا التي تعبر عن بيتا-غالاكتوزيداز. لذا، فإن المستويات الداخلية للأرجيناز I هي المحدودة لتكوين الأمينات المتعددة، وليس لتكوين أكسيد النيتريك، في خلايا الماكروفاج المنشطة. كما يوضح هذا الدراسة أنه من الممكن تعديل مستويات الأرجيناز I بشكل كافٍ لتأثير على تركيب الأمينات المتعددة دون التأثير على تركيب أكسيد النيتريك المحفز.
11195653	المنفذ المناعي (IS) هو نقطة اتصال بين خلية T وخلايا تقديم المستضد، ويتكون من تجمعات تنشيط فوق جزيئية (SMACs). لم تُنشر أي دراسات حول ديناميكيات المنفذ المناعي لخلايا T البريئة. هنا، نجد أن تكوين المنفذ المناعي أثناء التعرف على المستضد يشمل دورات من تكوين المنفذ المناعي المستقر والهجرة المستقلة لخلايا T البريئة. يتم دفع مرحلة الهجرة بواسطة PKCtheta، التي تتوضع في المنطقة المحيطية (p)SMAC التي تعتمد على F-actin. تشكل خلايا PKCtheta(-/-) منافذ مناعية فائقة الاستقرار في المختبر وفي الجسم الحي، وعرضت، مثل خلايا النوع البري، تذبذبات سريعة في المنطقة البعيدة من SMAC، ولكن أظهرت انخفاضًا في التذبذبات البطيئة في سلامة pSMAC. يتم دفع إعادة تكوين المنفذ المناعي بواسطة بروتين متلازمة ويسكوت-ألدرش (WASp). أظهرت خلايا WASp(-/-) تكوين منافذ مناعية طبيعية، ولكن لم تستطع إعادة تكوين المنافذ المناعية بعد الهجرة إلا إذا تم تثبيط PKCtheta. وبالتالي، تتحكم التأثيرات المعاكسة لـ PKCtheta و WASp في استقرار المنفذ المناعي من خلال كسر وتكوين تناظر pSMAC.
11200685	تكوين النيوكليوتيدات الميكروية هو خطوة أساسية في تكوين الهيكل الخلوي الميكروبي. لقد أظهرنا مؤخرًا أن الأندروجين والSrc يعززان تكوين النيوكليوتيدات الميكروية وتراكم γ-توبولين في المركز المركزي. هنا، نستكشف الآليات التي من خلالها ينظم الأندروجين والSrc هذه العمليات ونستفسر عما إذا كان الإنترجين يلعب دورًا. نزعف من وظيفة الإنترجين عن طريق استبدال التيروزين بالألانين في نمط NPIY القريب من الغشاء في ذيل الإنترجين β1 ونظهر أن هذا الطفران يقلل بشكل كبير من تكوين النيوكليوتيدات الميكروية وتراكم γ-توبولين في المركز المركزي. لأن تحفيز الأندروجين يعزز تفاعل مستقبل الأندروجين مع Src، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات PI3K/AKT وMEK/ERK، نستفسر عما إذا كانت هذه المسارات معطلة بواسطة الإنترجين الطفران وما إذا كانت تنظم تكوين النيوكليوتيدات الميكروية. تشير نتائجنا إلى أن تكوين مركب مستقبل الأندروجين-Src وتنشيط المسارات اللاحقة يتم تقليلهما بشكل كبير عندما تكون الخلايا ملتصقة بواسطة الإنترجين الطفران. تشير دراسات المثبطات إلى أن تكوين النيوكليوتيدات الميكروية يتطلب تنشيط MEK/ERK وليس PI3K/AKT. ومن الأهمية بمكان أن تعبير RAF-1 النشط يكفي لاستعادة تكوين النيوكليوتيدات الميكروية المعطلة بواسطة الإنترجين الطفران عن طريق تعزيز تراكم γ-توبولين في المركز المركزي. تحدد بياناتنا نموذجًا جديدًا لسلسلة الإشارة الإنترجينية، حيث تنظم الإنترجين تكوين النيوكليوتيدات الميكروية عن طريق تعزيز تكوين مركبات الإشارة الأندروجينية-Src لتنشيط مسار الإشارة MEK/ERK.

End of preview. Expand in Data Studio

NanoSciFact - Arabic

This dataset is the Arabic version of the NanoSciFact benchmark from the NanoBEIR multilingual collection.

Dataset Origin

This dataset is derived from lightonai/nanobeir-multilingual.

NanoBEIR is a smaller version of the BEIR benchmark designed for efficient evaluation of information retrieval models.

Dataset Structure

The dataset contains three configurations:

corpus: The document collection to search through
queries: The search queries
qrels: Relevance judgments (query-document pairs with relevance scores)

Usage

from datasets import load_dataset

# Load the different configurations
corpus = load_dataset("wissamantoun/NanoSciFact_Arabic", "corpus")
queries = load_dataset("wissamantoun/NanoSciFact_Arabic", "queries")
qrels = load_dataset("wissamantoun/NanoSciFact_Arabic", "qrels")

Citation

If you use this dataset, please cite the original BEIR and NanoBEIR work.

Downloads last month: 52

Size of downloaded dataset files:

2.96 MB

Size of the auto-converted Parquet files:

2.96 MB

Number of rows:

3,025